大约 20% 的 RA 患者会发生类风湿性关节炎 (RA) 相关的间质性肺病 (RA-ILD)。SKG 小鼠在遗传上容易发展为自身免疫性关节炎，会发展出类似于人类细胞和纤维化非特异性间质性肺炎的肺间质性肺炎。尼达尼布（Nintedanib）是一种被批准用于治疗特发性肺纤维化的酪氨酸激酶抑制剂，已被证明可以减少肺功能的下降。因此，我们研究了尼达尼布对腹腔注射酵母聚糖 (5 mg) 诱导的患有关节炎的雌性 SKG 小鼠肺纤维化和关节疾病发展的影响。尼达尼布在注射酵母聚糖后 5 或 10 周开始。用尼达尼布治疗 6 周后评估关节炎和肺纤维化结果指标。在尼达尼布治疗的患有关节炎和肺部疾病的小鼠中观察到 6 周后，通过测量羟脯氨酸水平和胶原染色确定的肺胶原水平显着降低。根据关节评估和高分辨率 μ-CT，尼达尼布的早期干预显着减少了关节炎的发展。这项研究通过促进确定可能改善这两种疾病的治疗方法来影响 RA 和 ILD 领域。由于该模型复制了 RA-ILD 的特征，因此结果可能可以转化为人类疾病。
尼达尼布是一种有效的酪氨酸激酶抑制剂，靶向 FGF 受体-1、-2 和 -3、PDGF 受体-α/β、VEGF 受体-1、-2 和 -3、Flt-3 和非受体酪氨酸激酶，包括 Src、Lyn 和 Lck 。尼达尼布的抗纤维化活性已在 IPF 患者的原代肺成纤维细胞和系统性硬化症患者的真皮成纤维细胞中得到证实；尼达尼布抑制生长因子刺激的成纤维细胞迁移和增殖，并减弱 TGFβ 诱导的肌成纤维细胞转化标志物。尼达尼布的体内疗效已经在小鼠二氧化硅诱导的肺纤维化和博莱霉素诱导的小鼠和大鼠肺纤维化中进行了探索。尼达尼布以预防或治疗方式口服给药，具有显着的抗炎和抗纤维化活性。尼达尼布减少了支气管肺泡灌洗液 (BAL) 中的淋巴细胞数量，降低了炎症介质 (IL-1β 和 CXCL1/KC) 的水平以及肺组织中髓样树突细胞的百分比，并减少了肺部炎症和肉芽肿的形成。
此外，尼达尼布抑制了纤维化相关基因（原胶原 1 和 TGFβ1）的转录水平和总胶原水平，并降低了纤维化肺组织形态学分析中的纤维化评分。还研究了尼达尼布抑制博来霉素诱导的皮肤纤维化、移植物抗宿主病诱导的小鼠皮肤纤维化和紧肤小鼠皮肤纤维化的能力，这些小鼠对 fibrillin-1 基因进行了转基因。
本研究的目的是在定义明确的 RA-ILD 小鼠模型中对尼达尼布进行临床前评估，尼达尼布是一种被批准用于治疗 IPF 的抗纤维化疗法。纯合 SKG 小鼠在 ZAP70 的第二个 SH2 结构域中具有自发点突变，导致 T 细胞中的 ZAP70 功能低下。ZAP70 功能降低导致胸腺中正负 CD4+T 细胞选择受损，从而导致自身反应性 CD4+T 细胞逃逸到外周。在无特定病原体条件下的小鼠中，先天性 β-葡聚糖激动剂酵母聚糖的腹腔注射激活该途径，导致 RA-ILD 临床表型的发展。
尼达尼布对肺部疾病的总体影响表明，将其用作 RA-ILD 患者的治疗可能是有益的。由于许多当前疗法RA-ILD，包括疾病修饰antirheumatoid和生物药物，已报道引起肺病情加重，它们对于该患者群体非理想治疗。虽然这些研究尚无定论，但尼达尼布（一种已被证明可以减缓 IPF 患者用力肺活量下降的药物）治疗可能对 RA-ILD 患者有益。
除了对肺部的影响之外，我们还评估了尼达尼布对注射酵母聚糖的 SKG 小鼠的关节肿胀、滑膜炎和关节炎发展的影响。在关节疾病建立后用尼达尼布治疗 6 周的小鼠中，关节肿胀与接受生理盐水的小鼠没有显着差异。相比之下，当尼达尼布在关节疾病发展期间给药时，关节肿胀逐渐减轻。通过 μ-CT 对关节的进一步分析显示，在使用尼达尼布后，显着防止了后距骨和跟骨的骨量下降。这些差异在三维重建后最为明显。这些数据表明，RA 患者的早期治疗可能会导致关节炎的减少。
总之，发现尼达尼布（Nintedanib）在 RA-ILD 的 SKG 模型中具有不同的作用。早期疾病发展期间的治疗减轻了关节肿胀，但对肺功能或肺纤维化的发展没有明显影响。然而，在患有确诊疾病的小鼠中，尼达尼布减少了肺纤维化而不影响关节肿胀。因此，尼达尼布具有预防肺功能下降和减轻关节肿胀的潜力，可能为 RA-ILD 患者带来新的治疗益处。微信扫描下方二维码了解更多：
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