维加特/尼达尼布被全球批准用于治疗IPF

　　肺动脉 (PA) 的新内膜病变和内壁厚度是肺动脉高压 (PAH) 的常见病理表现。血小板衍生生长因子 (PDGF) 和成纤维细胞生长因子 (FGF) 信号传导有助于 PAH 中的内膜和中层血管重塑。尼达尼布（维加特）是一种酪氨酸激酶抑制剂，其靶点包括 PDGF 和 FGF 受体。尽管尼达尼布对人特发性肺纤维化的有益作用已得到证实，但其对多环芳烃的疗效仍不清楚。因此，我们假设尼达尼布是一种新的 PAH 治疗方法，可抑制 PA 血管重塑的进展。我们评估了尼达尼布对内皮间充质转化 (EndMT) 诱导的人肺微血管内皮细胞 (HPMVEC) 和生长因子刺激的人肺动脉平滑肌细胞 (HPASMC) 的抑制作用。我们还测试了长期尼达尼布给药对 Sugen5416（一种 VEGF 受体抑制剂）联合慢性缺氧诱导的 PAH 大鼠模型的影响。尼达尼布在注射 Sugen5416 后第 3 周至第 5 周给药，我们评估了肺血流动力学和 PA 病理学。尼达尼布减弱了 EndMT 诱导的 HPMVECs 和 HPASMCs 增殖中间充质标志物的表达。PDGF 和 FGF 受体的磷酸化在 PA 的内膜和内侧病变中均增强。尼达尼布阻断了这些磷酸化改善血流动力学并减少血管重塑，包括 PA 中的新内膜病变和内壁增厚。此外，尼达尼布显着降低肺组织中与 EndMT 相关的转录因子 Twist1 的表达。这些结果表明尼达尼布可能是一种具有抗血管重塑作用的多环芳烃新疗法。

　　尼达尼布（维加特）是 PDGF、FGF 和 VEGF 受体的 TKI。FGFR1、2和3；PDGF 受体-α 和-β；和 VEGF 受体-1、-2 和 -3 是尼达尼布靶向的受体。尼达尼布最初被开发用于治疗恶性肿瘤，作为抑制血管生成、细胞增殖和迁移的药物。尼达尼布还降低了人 IPF 成纤维细胞中细胞外基质成分的 mRNA 和蛋白质表达，表明尼达尼布治疗 IPF 的能力。此外，最近一项针对人类 IPF 的 III 期临床研究表明，尼达尼布在改善用力肺活量和降低急性加重发生率方面具有有益作用。腹泻和肝功能障碍是尼达尼布的主要不良反应，但这些事件通常耐受性良好。因此，尼达尼布已被全球批准用于治疗 IPF。与达沙替尼相比，III 期研究和上市后监测的结果显示，没有证据证明尼达尼布会增加肺动脉高压的风险。基于这一背景，我们假设尼达尼布是一种新型且可耐受的 PAH 治疗方法，因为它通过抑制 PDGF 和 FGF 信号传导来抗血管重塑。

　　在这项研究中，尼达尼布（维加特）显着阻止了 EndMT 诱导的 HPMVEC 中间充质标志物的表达增加。最近的一份报告显示，尼达尼布通过抑制 SMAD3 和 p38 MAPK 通路降低了 TGF-β 信号传导。TGF-β 信号被认为是 EndMT 的主要调节因子，这表明抑制 TGF-β 信号是尼达尼布抗 EndMT 作用的机制之一。此外，之前的报告显示 PDGF 和 FGF 增强了 p38/AKT 和 PI3K/AKT 通路的信号传导。增加的 p38/PI3K/AKT 信号通过涉及 Twist1 的转录因子影响涉及 vWF 和 CD31 的内皮标志物的表达。这些数据表明，除了 TGF-β 信号传导外，尼达尼布还可以通过抑制 PDGF/FGF 受体酪氨酸激酶活性来调节 EndMT。另一方面，我们发现用尼达尼布治疗并没有恢复内皮标志物的降低表达。在本研究中，在诱导 EndMT 之前，HPMVEC 用尼达尼布预处理。尼达尼布对 VEGF 信号的阻断可能会破坏内皮细胞特征的维持，因为 VEGF 信号通常起到内皮保护作用。

　　在HPASMCs中，尼达尼布还显着阻止了多种生长因子诱导的增殖，与多种生长因子共同刺激后，尼达尼布的抑制作用明显大于伊马替尼。即使在用尼达尼布处理后，LDH 测定也没有显示出差异，这表明尼达尼布对 HPASMC 没有毒性。ERK1/2 和 AKT 是 PDGF 和 FGF 信号的下游效应器，在血管平滑肌细胞增殖和凋亡的调节中发挥作用。尼达尼布在共刺激后也显着降低了ERK1/2和AKT的磷酸化，且尼达尼布的这种抑制作用大于伊马替尼。此外，过去的报告表明，氧化应激是 PAH 血管重塑的重要诱导剂之一，该变化是通过激活 PDGF 和 FGF 信号引起的。这些体外结果表明尼达尼布对 PAH 中 PA 的内膜和中膜具有有益的抗重塑作用。

　　总之，我们已经在体外和体内证明了尼达尼布对 PAH 的有益作用。尼达尼布（维加特）的慢性治疗通过 HPMVECs 的抗 EndMT 作用和 HPASMCs 的抗增殖作用逆转 PAH 大鼠肺动脉压升高。此外，尼达尼布用于治疗 PAH 的扩大适应症将是有利的，因为尼达尼布已经被批准用于治疗其他人类疾病，具有良好的耐受性。尽管需要进一步研究，但本研究结果表明，尼达尼布可能是治疗人类 PAH 的一种新选择，具有抗血管重塑作用。微信扫描下方二维码了解更多：