尼达尼布(nintedanib)的功效和作用

　　特发性肺纤维化 (IPF) 是一种纤维化间质性肺病，发病率和死亡率都很高。以前，IPF 是通过免疫抑制疗法来管理的。然而，已经表明这与死亡率增加有关。在过去的 5 年中，两种疾病缓解剂已获准用于 IPF，即吡非尼酮和尼达尼布。尼达尼布（nintedanib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，具有抗纤维化特性，也已被证明可以显着减缓疾病的进展。科学证据表明，尼达尼布对轻、中、重度IPF的治疗有效且耐受性良好。现实世界的经验也支持先前进行的临床试验的结果，并表明尼达尼布可有效管理 IPF，并与减缓疾病进展有关。胃肠道事件，主要是腹泻，是治疗引起的主要不良事件。最近的真实世界研究还表明，尼达尼布在肺移植前可稳定肺功能，而不会增加肺移植后的手术并发症或术后死亡率。在这篇综述中，我们将讨论尼达尼布治疗 IPF 的临床试验证据和实际经验。最近的真实世界研究还表明，尼达尼布在肺移植前可稳定肺功能，而不会增加肺移植后的手术并发症或术后死亡率。

　　特发性肺纤维化 (IPF) 是一种慢性呼吸系统疾病，其特征是肺实质进行性纤维化改变，导致功能丧失和最终呼吸衰竭。它是常见的间质性肺病，在欧洲和北美，估计每年每 100,000 人中有 2.8-9.3 人发病。它与高发病率有关，表现为呼吸困难和咳嗽的症状，经常导致严重的残疾和依赖。IPF 的死亡率很高，据报道的中位生存期约为 3 年，尽管临床病程被认为是非常可变的。诊断应由多学科团队做出，需要高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 或外科肺活检显示常见的间质性肺炎模式，并排除已知原因（例如职业或结缔组织病）的间质性肺病 (ILD)组织疾病相关）。

　　在过去十年中，IPF 的治疗有了很大的发展。从历史上看，IPF 的管理主要涉及免疫抑制，有证据表明强的松龙、硫唑嘌呤和 N-乙酰半胱氨酸的联合治疗是一种有效的治疗策略。然而，具有里程碑意义的 PANTHER 研究强调，与安慰剂相比，该方案与较差的结果相关。6在过去的 5 年中，吡非尼酮和尼达尼布形式的新型抗纤维化药物的引入改变了 IPF 的格局，并为改善疾病结果带来了希望。在这篇综述中，我们将讨论尼达尼布治疗 IPF 的临床试验证据和实际经验。

　　尼达尼布（nintedanib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断血管内皮生长因子 (VEGF) 通路显示出抗血管生成特性。最初开发为一种抗肿瘤剂，后来人们认识到尼达尼布具有抗纤维化活性。尼达尼布在 IPF 中的作用机制被认为是通过抑制促纤维化介质，包括血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子和转化生长因子 (TGF)-β 以及 VEGF，降低成纤维细胞活性。

　　II 期 TOMORROW（用 BIBF 1120 改善肺纤维化）研究为尼达尼布对 IPF 患者的疗效提供了早期证据。这是一项多国随机安慰剂对照试验，评估 nintedanib 四种不同剂量（每天 50 毫克、每天两次、50 毫克每天两次、100 毫克每天两次和 150 毫克每天两次）对 12 岁以上 IPF 患者的安全性和有效性。月期间。根据国际共识指南诊断为 IPF 的患者中有4名年龄超过 40 岁、用力肺活量 (FVC) ≥ 50% 且肺一氧化碳扩散能力 (DLCO)) 在 30% 到 79% 之间的预测。主要终点是 FVC 的年下降率，随机分配了 432 名患者。与接受安慰剂的患者相比，接受最高剂量尼达尼布（150 毫克，每天两次）的患者的 FVC 下降较低（0.06 升对0.19 升），但未能达到统计学显着性。其他剂量的尼达尼布的 FVC 下降率与安慰剂相似。研究中的几个次要终点在 150 mg 每天两次 nintedanib 剂量下确实达到了临床意义。其中包括 FVC 下降 10% 或 200 ml 的患者减少（尼达尼布组为23.8%，安慰剂组为44%）、生活质量提高（使用圣乔治呼吸问卷 (SGRQ) 测量）和急性加重的发生率.

　　根据 TOMORROW 研究的有希望的结果，进行了两项相同的 III 期研究。INPULSIS-1 和 INPULSIS-2 是 nintedanib 的多中心随机双盲安慰剂对照试验，剂量为 150 mg，每天两次，持续 52 周。资格标准与 TOMORROW 研究的标准相似，主要终点也是如此。在这两项研究中，共有 1066 名患者被随机分组。在这两项研究中，与安慰剂相比，尼达尼布组的 FVC 下降率显着降低。对主要终点的预设汇总分析显示显着的治疗效果，平均差异为 109.9 毫升/年（-113.6 毫升/年尼达尼布与−223.5 毫升/年安慰剂）。汇总分析还显示，在 nintedanib 组中，52 周后 FVC 恶化 5% 或 10% 的患者显着减少。与 TOMORROW 研究相反，INPULSIS-1 和汇总分析未能显示与急性加重相关的治疗效果，尽管在 INPULSIS-2 中，尼达尼布组至首次急性加重的时间和报告一次或多次加重的患者比例较低团体。同样，虽然 INPULSIS-1 和 2 的健康相关生活质量结果不同，但汇总分析并未表明治疗效果。没有注意到显着的死亡率益处，尽管该研究没有能力对此进行调查。

　　在 TOMORROW 试验和 INPULSIS 试验中，对 723 名以 150 mg 每天两次服用尼达尼布的患者数据的汇总荟萃分析证实了显着的治疗效果，尼达尼布的 FVC 年下降率为 -112.4 毫升/年，并且-223.3 毫升/年，安慰剂。对于首次急性加重的时间和与基线 SGRQ 评分的平均变化，治疗效果微乎其微。全因死亡率和呼吸系统死亡率有降低的趋势，但这些结果并不显着，可能反映了不足以将其作为 12 个月期间的终点进行评估。事后分析表明，使用 nintedanib 与 IPF 急性加重的发生率较低有关（经裁决委员会证实），但对加重后的死亡风险没有影响。来自 TOMORROW 和 INPULSIS 研究的开放标签扩展的早期证据表明，尼达尼布的有益作用可维持 12 个月以上。也有人建议将剂量减至 100 mg 每天两次不会对尼达尼布的疗效产生显着影响。

　　一项预先指定的亚组分析确定，尼达尼布的疗效与年龄（<65 岁与⩾65 岁）、性别、吸烟状况和基线 FVC 预测百分比（⩽70%与>70%）无关。白人或亚裔患者的疗效也相当。尽管不允许从法国收集种族数据，但 INPULSIS 试验仅包括两名黑人/非裔美国人患者。额外的事后分析表明，肺功能保留（FVC > 90%）的患者与肺功能较差（FVC ⩽ 90%）的患者从尼达尼布中获益相同。一项安慰剂对照试验仅招募 FVC ≥80% 的 IPF 患者可能会进一步增加这些发现的有效性。INPULSIS-ON 的额外分析是 INPULSIS 研究的开放标签扩展，表明尼达尼布对 FVC 低于预测 50% 的患者同样有效，尽管仅包括 24 名此类患者。另一项事后研究根据诊断标准调查了尼达尼布的影响。INPULSIS 试验包括一些在 HRCT 上可能具有普通间质性肺炎 (UIP) 模式的患者；牵引性支气管扩张和网状化，无蜂窝状。共有 338 名未经手术肺活检可能患有 UIP 的患者与 723 名在 HRCT 上发现蜂窝状或经手术肺活检确诊的患者进行了比较。结果表明，尼达尼布的治疗效果在两个亚组之间没有差异。同样，不良事件也没有差异。在 INPULSIS 试验中，进一步的事后分析检查了他汀类药物的使用对尼达尼布疗效的影响。尼达尼布的治疗效果在接受和未接受他汀类药物的患者之间是一致的。微信扫描下方二维码了解更多：