据我们所知，这是第一项证明来那度胺单药治疗对复发难治性CNS淋巴瘤具有显着活性的研究。在9/13可评估的患者和大脑、CSF和眼内隔室中，在每个剂量水平检测到对来那度胺的反应。6名患者对来那度胺的反应维持≥9个月，4名患者的反应维持≥18个月。尽管3名有反应的患者接受了来那度胺和地塞米松的联合治疗，但每名患者之前都曾因地塞米松接受过化疗而出现CNS淋巴瘤进展。毒性，包括神经毒性，与来那度胺在淋巴恶性肿瘤中的预期相同，并且是可控的，尽管与更广泛的神经认知电池相比，简易精神状态检查的敏感性有限。
值得注意的是，来那度胺的脑脊液渗透似乎不需要破坏血脑屏障，因为在2名没有脑部放射学或细胞学证据的患者（以10和20毫克剂量水平治疗）的心室脑脊液中检测到来那度胺或软脑膜疾病；每个人的脑脊液蛋白浓度都正常。该信息可能与有中枢神经系统复发风险的全身侵袭性淋巴瘤患者以及浆细胞肿瘤患者的管理有关。鉴于来那度胺在15和20毫克/天剂量水平时的CSF谷浓度相似，并且在20毫克剂量下观察到DLT，我们的研究支持推荐的来那度胺起始剂量15毫克/天治疗复发性CNSNHL。
我们通过3+3剂量递增作为单一疗法在CNS淋巴瘤患者群体中仔细研究来那度胺的安全性和脑脊液渗透的基本原理得到了其他近期针对复发性CNS淋巴瘤靶向药物的1/2期研究的经验的支持。例如，依鲁替尼单药治疗CNS淋巴瘤的潜在致命性和意外毒性已在每项对依鲁替尼在CNS淋巴瘤人群中的前瞻性研究中得到重复证明，这些研究涉及脑和肺的侵袭性曲霉病的发展。在1期试验或回顾性来那度胺维持队列中，我们均未检测到与来那度胺相关的侵袭性曲霉病。此外，最近一项mTOR抑制剂替西罗莫司的2期研究出现了相当大的毒性，治疗相关死亡率为13.5%，严重感染率为18.9%，明显高于检测到的9%的严重感染率。替西罗莫司治疗套细胞淋巴瘤。
我们证明CSF乳酸是CNS淋巴瘤的一种新型代谢生物标志物，可用于区分可能受益于来那度胺的CNS淋巴瘤患者。我们假设高乳酸可能损害肿瘤微环境中浸润的髓细胞、自然杀伤细胞和T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。鉴于CSF中乳酸浓度的测定是一项临床验证且价格低廉的测试，因此可以将CSF乳酸测量纳入未来对CNS淋巴瘤（和其他脑肿瘤）的临床研究，以进行预后、风险分层和研究间比较。
此外，我们提供了中枢神经系统淋巴瘤中IDO通路激活的证据，增加了IDO可能有助于对来那度胺的早期耐药性的可能性。值得注意的是，IDO1表达在全身DLBCL不利预后和IDO活性拮抗CD19CART细胞疗法。考虑到IDO抑制剂在免疫肿瘤学中的出现，这些数据表明它们在未来研究中与免疫调节药物、CD19-CART细胞和/或中枢神经系统淋巴瘤中的检查点阻断联合的潜在整合。
尽管需要在早期试验样本量较小的情况下考虑生物标志物和反应数据，但1期研究的综合结果加上对独立患者低剂量来那度胺Lenalidomide维持的平行分析支持这些数据的相关性以设计未来的研究。值得注意的是，根据本研究中提供的来那度胺维持数据，正在开发2项随机2期研究，以评估诱导后老年PCNSL患者的低剂量来那度胺维持，以代替强化巩固。此外，鉴于PD1检查点阻断在CNS淋巴瘤中的潜力，一项研究正在开发中，以评估IDO拮抗作用与抗PD1疗法的结合。CSF乳酸、IDO途径和其他候选目标的进一步验证是本研究的关键相关物。详情请扫码咨询：
请简单描述您的疾病情况，我们会有专业的医学博士免费为您解答问题（24小时内进行电话回访）