奥希替尼(AZD9291)一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌

　　表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼目前被推荐用于携带EGFR-TKI致敏突变（EGFR）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。然而，经过 9 至 11 个月的治疗后，对这些第一代和第二代 EGFR-TKIs 的获得性耐药不可避免地发生。在 50-60% 的病例中，获得性耐药是由于EGFR T790M突变，即EGFRT790M 的790 位氨基酸被甲硫氨酸取代苏氨酸。奥希替尼 (AZD9291) 是第三代不可逆 EGFR-TKI，旨在克服T790M取代突变，同时对EGFRm具有抑制活性，但对野生型EGFR 的亲和力较低，从而最大限度地减少与第一和第二代 EGFR-TKI 疗法相关的皮肤和胃肠道毒性。在体外，与其他 EGFR-TKI相比，奥希替尼显着延迟了EGFR外显子 19 缺失 (Ex19del) PC9 细胞耐药性的出现。这表明奥希替尼可有效作为携带EGFR 的患者的一线治疗，并有可能延迟耐药性的出现。

　　奥希替尼的临床开发和注册计划，奥希替尼首次在患者递增剂量 (AURA) 中跨越 I 至 III 期试验，主要研究奥希替尼作为既往 EGFR-TKI 治疗后的二线治疗，包括三项研究——AURA，包括 I 期剂量递增和扩展部分和 II 期 AURA 扩展部分，AURA2（ClinicalTrials.gov，NCT02094261）是关键的 II 期研究，AURA3（ClinicalTrials.gov，NCT02151981） III 期验证性比较研究。

　　进行 I 期和 II 期 AURA 试验以确定奥希替尼在EGFR突变晚期 NSCLC患者中的安全性和有效性，这些患者在先前的 EGFR-TKI 治疗后出现疾病进展。该研究共包括 253 名患者：31 名患者在剂量递增队列中未通过T790M状态选择，222 名患者在五个剂量扩展队列中根据前瞻性T790M状态进行选择。在扩展队列中，所有患者都接受了肿瘤活检以对T790M进行集中评估突变状态。80% 的患者之前接受过化疗。在研究的剂量递增部分，患者每天一次接受 20-240 mg 剂量的奥希替尼，在任何剂量水平均未观察到剂量限制性毒性，并且在任何剂量水平均未达到最大耐受剂量。在可评估反应的 239 名患者中，客观反应率 (ORR) 为 51%，疾病控制率 (DCR) 为 84%。中位无进展生存期 (PFS) 为 8.2 个月。在T790M阳性亚组中，ORR 为 61%，DCR 为 95%，中位 PFS 为 9.6 个月。相比之下，在T790M-阴性患者，ORR 为 21%，中位 PFS 为 2.8 个月。为了最大限度地提高疗效并最大限度地减少皮肤和胃肠道毒性，在随后的 II 和 III 期研究中选择了每天一次 80 毫克的剂量，即使在该剂量水平下没有观察到真正的剂量限制性毒性。

　　来自 AURA II 期扩展部分的数据证实，每天一次 80 mg 的奥希替尼在EGFR-TKI 治疗后进展且携带T790M突变的EGFRm NSCLC患者中具有高活性。在 198 名可评估患者中，ORR 为 62%，DCR 为 90%，中位反应持续时间 (DoR) 为 15.2 个月。

　　随后的 AURA2 试验是一项多中心、II 期、单臂研究，共招募了 201 名局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，这些患者在先前的 EGFR-TKI 治疗中出现进展并且EGFRT790M阳性，接受 80 mg 奥希替尼每天一次在 199 名可评估患者中证明 ORR 为 70%，DCR 为 92% 。中位 DoR 为 11.4 个月，中位 PFS 为 9.9 个月。与L858R突变患者（ORR：59% 和 PFS：8.5 个月）相比，外显子 19 缺失患者（ORR：77% 和 PFS：10.9 个月）的客观反应数量更多，PFS 更长，尽管差异是没有统计学意义。

　　两项 II 期研究（AURA II 期扩展队列和 AURA2 试验）的预先计划汇总分析证实了疗效结果。在 397 名可评估的EGFRm NSCLC患者中，这些患者在之前接受过 EGFR-TKI 治疗后出现进展，并且其肿瘤含有EGFRT790M，并且接受了每天一次 80 mg 的奥希替尼治疗，确认的 ORR 为 66%，DCR 为 91%。411 名患者的中位 PFS 为 11.0 个月。

　　基于在这些早期 I 和 II 期试验（AURA 和 AURA2）中显示的令人印象深刻的临床活性和良好的安全性，奥希替尼 (AZD9291)于 2015 年 11 月 13 日获得美国 FDA 的加速批准，并于 2016 年 2 月 2 日获得欧洲药品管理局的有条件批准用于治疗经第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗后疾病进展的EGFRT790M阳性 NSCLC 患者。微信扫描下方二维码了解更多：