易瑞沙/吉非替尼用于表皮生长因子受体激活的骨关节炎治疗

　　骨关节炎 (OA) 是导致老龄化人群身体残疾的主要原因，目前还没有可用的药物能够有效地恢复软骨基质合成和降解之间的平衡。此外，OA尚未准确分类为亚群，阻碍了个性化精准医疗的发展。

　　在本研究中，我们确定了表现出表皮生长因子受体 (EGFR) 高激活水平的 OA 患者亚群。发现由 EGFR 磷酸化 (pEGFR) 指示的 EGFR 激活导致关节破坏。令人兴奋的是，EGFR 抑制抑制了软骨基质退化并促进了软骨再生。美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的药物吉非替尼（易瑞沙）可有效抑制 OA 关节中的 EGFR 功能，并在小鼠模型和临床病例报告中恢复软骨结构和功能。

　　总体而言，我们的研究结果提出了 EGFR 激活 OA 亚群的概念，并说明了 EGFR 信号传导在调节软骨稳态中的机制。吉非替尼可能是一种用于治疗 OA 亚群的有前途的疾病缓解药物。

　　在本研究中，我们发现了几个主要的原始发现：1)OA 患者中存在约 27%的 pEGFR高亚群，2) EGFR 激活通过调节软骨基质合成和降解参与 OA 进展，以及 3) FDA 批准的药物吉非替尼抑制 EGFR 重新激活软骨细胞自噬并通过同时促进软骨基质合成和抑制其降解来恢复软骨稳态。这些发现对于个性化治疗应用的未来发展具有重要价值，以恢复具有高 EGFR 激活的 OA 患者亚群的软骨稳态。

　　由于 OA 是影响全球数百万患者的主要关节炎类型，因此推测 OA 患者可能具有异质性是合乎逻辑的。在这项研究中，我们发现大约四分之一 (27%) 的人类样本被 pEGFR 阳性染色，类似于高度 EGFR 激活的小鼠 DMM 关节。我们还证明了使用条件基因敲除技术在小鼠样本中抑制 EGFR 可以阻止 OA 发展进程。尽管人和小鼠DMM模型中EGFR高激活的比例不同，但毫无疑问地得出EGFR参与OA发展的结论。此外，因为不是所有的人类样品的pEGFR高，而我们的体内研究表明后关节软骨未发生减值的表皮生长因子受体在成年小鼠中敲除，而其他研究报告称，从胚胎阶段开始持续抑制 EGFR 活性，而不是仅仅在 OA 发生之前，加速了 OA 的发展，EGFR 信号传导可能在特定阶段或类型发挥不同的功能.因此，人类 OA 患者中 27% 的 EGFR 激活可能是 OA 的一个亚期或亚型，类似于之前报道的 EGFR 肺癌和胃癌亚型。一致地，一份病例报告告知，一名患有非小细胞肺癌 (NSCLC) 的 72 岁女性自首次服用吉非替尼以来，关节炎症状显着改善。蛋白质组学研究还表明，在 OA 患者中富含 EGFR 信号相关蛋白。无论如何，存在一个 EGFR 高激活水平的亚群，我们的研究结果证明有必要研究 pEGFR高OA 患者的 EGFR 靶向治疗策略，这对于 OA 疾病的精准医疗发展至关重要。

　　软骨稳态由基质合成和降解之间的平衡维持。在这项研究中，体外和体内实验表明，在 EGFR 抑制后，软骨 ECM 成分的生物合成上调，基质降解酶 MMP13 下调；因此，表明EGFR在软骨稳态维持中的两个重要作用。一致地，据报道 EGFR 负责软骨细胞的成熟和发育过程中的钙化，这也是 OA 的病理生理骨化过程之一。在软骨特异性Mig6（一种内在 EGFR 抑制剂）敲除小鼠中可以看到类似 OA 的特征，尤其是在 EGFR 信号高度激活的膝关节中。这些发现表明 EGFR 是 OA 有希望的治疗靶点。此外，本研究还表明 EGFR 可能通过自噬调节软骨稳态。虽然先前证明自噬在软骨稳态维持中是必不可少的，OA 进展和一些报告表明抑制 EGFR 上调肿瘤细胞中的自噬，我们的结果，结合先前的研究结果，将 OA 软骨中 EGFR、自噬和下游效应物 II 型胶原蛋白和 MMP13 之间缺失的联系联系起来。尽管如此，还需要更多的研究。

　　基于EGFR基因敲除OA小鼠的研究结果，EGFR抑制剂吉非替尼用于通过全身或局部给药来恢复软骨稳态和治疗pEGFR高OA。我们的结果表明，吉非替尼在合成代谢和分解代谢方面都有很大的好处。由于吉非替尼是FDA批准的药物，因此可以更可行地转化为临床应用。然而，抗肿瘤药物在全身给药后显示出严重的副作用；我们的研究和另一项研究还表明，全身给药的高剂量吉非替尼可加速 OA 进展和体重减轻。因此，壳聚糖微球由于其生物相容性、无毒和具有成本效益的特性，在本研究中被用作局部给药系统。正如预期的那样，包裹在壳聚糖微球中的低剂量吉非替尼的关节内给药表现出显着的 OA 治疗效果，没有明显的全身副作用或局部滑膜炎的发生，这减少了吉非替尼可能加剧退化关节滑膜炎形成的担忧。目前的控释系统保证了大约 3 天的吉非替尼缓释，展示了一种非常有前景的 OA 治疗局部给药策略；但是，还需要进一步优化系统。

　　总之，我们的发现提出了异质 OA 亚群的概念，特别是在这种情况下，pEGFR高OA 亚群。EGFR 在 OA 发展和治疗应用中的关键作用使 EGFR 成为有希望的药物治疗靶点。FDA 批准的药物吉非替尼（易瑞沙）可以很容易地转化为 OA 的疾病缓解临床治疗。因此，这些发现为 OA 病理生理学和未来 OA 治疗的精确治疗策略提供了新的见解。微信扫描下方二维码了解更多：