人孕烷 X 受体 (hPXR) 被大量内源性和外源性化合物激活，在调节肝脏和胃肠道药物代谢和清除的解毒酶和转运蛋白的控制中起关键作用。hPXR 还参与多药耐药性的发展和增强的癌细胞侵袭性。此外，它被药物无意激活会介导药物之间的相互作用并导致严重的不良事件。在这种情况下，尚未彻底研究被怀疑激活 hPXR 和人类组成型雄甾烷受体 (hCAR) 的抗癌 BRAF 抑制剂达拉非尼的潜力。
使用不同的报告细胞分析，我们证明达拉非尼（dabrafenib）可以与其参考激动剂 SR12813 一样有效地激活 hPXR，而它不会激活小鼠或斑马鱼 PXR 或 hCAR。我们还表明达拉非尼与重组 hPXR 结合，诱导结肠 LS174T-hPXR 癌细胞和人肝细胞中 hPXR 响应基因的表达，并最终增加 LS174T-hPXR 细胞的增殖。我们的研究表明，通过使用一组不同的细胞技术，可以改进对新开发药物的 hPXR 激动剂活性的评估。
达拉非尼（Dabrafenib）是一种可逆的、高效的 ATP 竞争性 BRAF 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，参与调节丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 途径。Dabrafenib 被开发用于特异性靶向 BRAF 的 V600E 激活突变（BRAFV600E），该突变在超过 40% 的黑色素瘤中观察到，并且可能有助于疾病的进展。体外研究报告称，BRAFV600E的 IC50值为 0.65 nM。
达拉非尼（Dabrafenib）目前被批准单独或与 MEK 抑制剂曲美替尼联合用于治疗转移性黑色素瘤。有趣的是，dabrafenib 的处方通知表明它通过CYP2C8 和CYP3A4 代谢，而其代谢物羟基-dabrafenib 和去甲基-dabrafenib 是CYP3A4 底物。此外，达拉非尼被描述为 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、CYP2C19 和 UGT 酶的诱导剂，可导致其各自底物的细胞内浓度降低。虽然这些效应可能是由于 hPXR 或 hCAR 介导的转录效应，但尚未充分研究达拉非尼直接影响这些核受体活性的可能性。
dabrafenib 的推荐剂量为 150 mg，每日两次，口服给药，血浆浓度为 2160 ng/mL。给药后，dabrafenib 主要通过氧化代谢，生成羟基-dabrafenib，随后生成羧基-dabrafenib，后者经过脱羧生成去甲基-dabrafenib，这是一种活性衍生物，可进一步转化为次要的氧化产物。已知 CYP3A4 和 CYP2C8 在这些代谢步骤中起主要作用，并且在体外和体内显示达拉非尼可诱导 CYP3A4 和 CYP2D6 表达。这些研究表明，参与药物代谢的基因的主要调节因子，如核受体 hPXR 或 hCAR，可以介导细胞对达拉非尼的反应并影响其他相关药物的作用。然而，没有研究表征达拉非尼的 hPXR 激动剂活性。我们的研究结果首次证明，与参考 hPXR 激动剂 SR12813 相似，达拉非尼是过表达这种核受体的各种细胞系中 hPXR 的选择性激活剂。对于 dabrafenib 和 SR12813，可以注意到 hPXR 反式激活在细胞类型方面的差异。这可能归因于 HepG2、LS174T、22RV-1 和 HeLa 细胞代谢能力的差异。
总之，这些结果证实了达拉非尼（dabrafenib） 可以调节参与异生物质代谢的关键酶的表达，并证明这种作用与达拉非尼（dabrafenib）的 hPXR 激动剂特性有关。这些结果具有临床重要性，因为 dabrafenib 可以直接影响其自身的代谢或其他药物或药物的代谢，特别是 MEK 抑制剂，例如被批准与 dabrafenib 联合用于治疗转移性黑色素瘤的曲美替尼。在这方面，我们目前正在研究 dabrafenib 是否可以增加过度表达 hPXR 的黑色素瘤细胞中代谢酶的活性，以及这是否会影响与曲美替尼联合治疗的疗效。
由于抗雄激素、抗雌激素、抗癫痫或抗病毒药物等众多药物都是 hPXR 的配体，我们的结果进一步强调需要评估以更彻底的方式开发的药物的潜在激动剂活性。事实上，之前评估这种活性的临床前研究通常是在小鼠或大鼠模型中进行的，但我们的结果清楚地表明，达拉非尼对 PXR 的小鼠直系同源物没有显示任何显着的活性。微信扫描下方二维码了解更多：
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