源自肠道的内源性肠促胰岛素激素 GLP-1 在循环中的半衰期非常短，仅为 1-2 分钟，随后被二肽基肽酶-4 (DPP-4) 和中性内肽酶 (NEP) 降解。早些时候，索马鲁肽（Semagalutide）和艾塞那肽等 GLP-1RA 被设计为对酶促降解的敏感性降低，因此适用于每天一次或两次给药，同时发挥其抗高血糖作用。最近，已开发出半衰期更长的 GLP-1RA，例如阿必鲁肽和度拉糖肽，允许每周给药一次。
开发索马鲁肽的目的是进一步优化半衰期，以允许每周给药一次而不影响 2 型糖尿病患者的临床疗效。因此，索马鲁肽与内源性 GLP-1 具有 94% 的结构同源性。然而，存在三种主要修饰：8 位（丙氨酸为 α-氨基异丁酸）和 34 位（赖氨酸为精氨酸）的取代，以及 26 位赖氨酸与由两个 8-氨基-3,6 组成的间隔物的酰化-二氧辛酸 (ADO) 部分、谷氨酸部分和 C-18 脂肪二酸侧链。脂肪二酸侧链和间隔区介导与白蛋白的强结合，而第 34 位的氨基酸取代将酰化的选择限制为序列中剩余的一个赖氨酸。第 8 位的取代降低了司美鲁肽对 DPP-4 降解的敏感性。
为了确定用于 III 期临床研究计划的最佳剂量方案，进行了一项为期 12 周的 II 期研究。在该试验中，415 名 2 型糖尿病患者随机接受每周一次皮下注射索美鲁肽，稳定剂量为 0.1、0.2、0.4 和 0.8 毫克，或剂量从 0.4 到 1.6 毫克递增，而利拉鲁肽（每天 1.2 或 1.8 毫克） )对安慰剂。该试验表明，在用索马鲁肽治疗 12 周后，HbA1c 水平和体重出现剂量依赖性的临床相关降低。与其他 GLP-1RA 一样，观察到短暂的剂量相关胃肠道副作用。然而，1.6 mg 索马鲁肽的副作用发生率，主要是胃肠道不良事件，如恶心、呕吐和腹泻，被认为高得无法接受。因此，根据该试验的结果，为 III 期开发计划选择了每周皮下注射 0.5 和 1.0 毫克的索美鲁肽。
还对日本受试者进行了两项 II 期或 IIIa 期研究。一项将 601 名 2 型糖尿病患者随机分配至每周一次索马鲁肽0.5 mg 或 1.0 mg与其他口服降糖药 (OAD) 的研究显示，在治疗 56 周后，两种剂量的索马鲁肽显着降低 HbA1c（次要终点） .第二项日本研究将 308 名 2 型糖尿病患者随机分配至索美鲁肽 0.5 毫克或 1.0 毫克每周一次与西格列汀 100 毫克每天一次。该研究还发现，在治疗 30 周后，与西格列汀 (7.7 mmol/mol)相比，索马鲁肽(分别为 20.8 和 24.1 mmol/mol) 的 HbA1c 降低显着更高。
这些修饰加在一起导致索马鲁肽在人体中的消除半衰期延长约 168 小时。皮下给药（0.5毫克）后，在循环中的索马鲁肽的最大浓度（T最大56小时后观察），并且绝对生物利用度被发现是89％。索马鲁肽主要通过尿液（约三分之二）和少量通过粪便（约三分之一）作为代谢物被广泛代谢和排泄。然而，轻度、中度或重度肾功能损害或肝功能损害对舒美鲁肽的暴露没有显着影响。现在索马鲁肽的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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