鲁索替尼ruxolitinib治疗难治性/复发性噬血细胞淋巴组织细胞增生症

　　噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH) 是一种与遗传性或获得性免疫失调相关的临床综合征。根据是否存在明显的遗传缺陷，HLH 分为原发性或继发性疾病。原发性 HLH 患者具有明显的遗传或遗传缺陷，并表现出细胞毒性的功能缺陷。继发性HLH患者无家族史或已知遗传缺陷，其病因与感染、癌症、风湿病等多种诱发因素有关。目前的疗法提高了 HLH 患者的生存率；然而，大约 30% 的患者对目前的疗法没有反应。目前尚无一致推荐的HLH挽救性治疗方案，一线治疗失败后挽救性治疗的病例报告或小样本临床报告较少。因此，需要针对复发性/难治性 HLH 的替代疗法。

　　HLH 是免疫系统疾病，其特征在于细胞因子的过度产生，包括干扰素-γ 和白细胞介素 2、6 和 10（IL-2、IL-6 和 IL-10）。激酶 (JAK) 转导信号在与结合多种细胞因子（包括 HLH 中过度产生的细胞因子）的特定受体结合后启动。JAK1/2 抑制剂鲁索替尼（ruxolitinib）抑制了巨噬细胞过度活化的有害后果，这些后果表征了几种小鼠模型中的 HLH。使用鲁索替尼治疗 11 岁男性难治性 HLH。在接受鲁索替尼治疗 24 小时内，他开始不发热，随后呼吸、肝脏和血液动力学功能迅速改善。报道了对 38 岁患有难治性爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 相关 HLH 的 38 岁女性患者进行了鲁索替尼给药，该患者的几种 HLH 标志物显示出明显改善，包括血清铁蛋白、乳酸脱氢酶、纤维蛋白原和肝功能。研究旨在调查鲁索替尼作为难治性/复发性 (R/R) HLH 抢救疗法的疗效。

　　2017年9月至2018年9月共纳入34例R/R HLH患者，其中男性18例，女性16例。中位年龄为 27.5 岁（范围：2-70 岁）。入选本研究的患者符合以下标准：（1）符合HLH-2004诊断标准；(2) 1岁以上75岁以下；(3) 入组前不少于2周接受HLH-94方案1治疗且未达到部分缓解（PR）或HLH-94方案1缓解后复发；(4)预期生存时间1个月以上。被排除在本研究之外的患者符合以下标准：(1) 入组时未控制的感染和 (2) 非黑色素瘤皮肤癌病史。该研究得到首都医科大学北京友谊医院伦理委员会的批准。所有患者在参与研究之前都提供了书面知情同意书。

　　在之前接受过鲁索替尼治疗的两名 HLH 患者中，给药剂量如下：11 岁男性每天两次 2.5 毫克和 38 岁女性每天两次 20 毫克。在成年患者，在鲁索利替尼每日两次口服剂量为10毫克，可以在患者的骨髓纤维化或皮质类固醇耐火接枝治疗的耐受性对-host疾病。因此，按成人平均体重60公斤计算，剂量为0.3毫克/公斤/天。没有儿童的推荐剂量；因此，根据年龄和体重调整剂量：成人患者（年龄≥14 岁）的剂量通常为 10 毫克，每天两次。对于儿童（<14 岁，体重≥25 kg），剂量通常为 5 mg，每天两次。对于儿童（年龄 <14 岁，体重 <25 kg），剂量通常为 2.5 mg，每天两次。在这项研究中，所有患者都接受了指定剂量的鲁索替尼，直到他们接受同种异体造血干细胞移植 (allo-HSCT) 或针对潜在疾病的治疗。鲁索替尼单药16例，联合糖皮质激素18例，出现下列情况：17例长期大剂量糖皮质激素治疗，效果不佳。糖皮质激素不能突然停药；因此，鲁索替尼与小剂量甲基强的松龙（4-16 mg/天）一起加入。一名巨噬细胞激活综合征 (MAS) 患者接受了鲁索替尼、甲泼尼龙（32 毫克/天）和硫酸羟氯喹（200 毫克/天）治疗。

　　每两周评估一次鲁索替尼治疗 HLH 的疗效。最佳总体反应被定义为八周内最高程度的缓解。34 名患者的总体缓解率 (OR) 为 73.5%（34 名患者中的 25 名），完全缓解（CR）为 14.7%（34 名患者中的 5 名），PR 为 58.8%（34 名患者中的 20 名）。患者达到反应 (CR+PR) 的中位时间为两周（范围：1-8 周）。大多数患者达到 PR，而只有少数患者达到 CR，表明缓解深度不够。这可能是由于本研究中使用的剂量较低。在 25 名 R/R EBV-HLH 患者中，17 名 (68%) 患者对鲁索替尼有反应。这个反应率低于 OR。

　　在鲁索替尼之前和之后两周评估了九个变量。这些包括白细胞计数、血小板计数、铁蛋白、纤维蛋白原、甘油三酯、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、总胆红素、可溶性 IL-2 受体 (sCD25) 和超声脾脏厚度。P<0.05 被认为具有统计学意义。在开始使用鲁索替尼的 24 小时内，88.2%（34 名中的 30 名）的患者变得不发热。鲁索替尼治疗两周后，铁蛋白 (P= 0.003) 和 sCD25 (P= 0.012) 显着降低。此外，25名EBV-HLH患者在鲁索替尼治疗前后的全血（P=0.388）和血浆（P= 0.064）EBV-DNA水平没有变化，表明鲁索替尼在不影响HLH的潜在主要原因的情况下减轻炎症.

　　在接受鲁索替尼治疗的 34 名患者中，2 名 (5.9%) 患者出现 III/IV 级白细胞减少症，4 名 (11.8%) 患者出现 III/IV 级血小板减少症，6 名 (17.6%) 患者出现 III/IV 级转氨酶升高， 3 名 (8.8%) 患者的 III/IV 级胆红素升高，1 名 (2.9%) 患者的 III/IV 级高甘油三酯血症。鲁索替尼治疗期间，3例患者肺部感染加重，1例患者发生尿路感染。没有人因为毒性而停止治疗。

　　生存时间从鲁索替尼补救治疗的日期开始计算。所有患者均随访至死亡或 2019 年 1 月 1 日，以先发生者为准。34例患者中共有15例死亡，死亡率为44.1%。中位随访时间为 26.5 周（范围：15-52 周）。中位生存时间为 22 周（范围：4-52 周）。中位无进展生存期 (PFS) 时间为 8 周（范围：2-40 周）

　　10 名获得 CR 或 PR 但未接受同种异体造血干细胞移植的 EBV-HLH 患者中有 6 名复发，其中 2 名患者在复发前出现 EBV-DNA 升高。相反，获得 CR 或 PR 的 8 名非 EBV-HLH 患者中有 2 名在鲁索替尼治疗后 12 周复发。接受鲁索替尼挽救治疗的 HLH 患者的预后和反应因潜在疾病而异。EBV-HLH 患者的缓解率最低，复发率最高。对于这些患者，鲁索替尼治疗后复发的中位时间为 8 周（范围：3-12 周）。因此，如果有匹配的供体，则应在鲁索替尼治疗的八周内进行异基因造血干细胞移植。在本研究中，患者接受鲁索替尼治疗后接受移植的中位时间为两周（范围：2-10 周）。对于继续进行同种异体造血干细胞移植的患者，我们在造血干细胞输注前一天停用鲁索替尼。

　　在获得 PR 或 CR 的 25 名患者中，细胞因子水平，特别是 IFN-γ (P= 0.006)、IL-18 (P= 0.016)、巨噬细胞炎症蛋白 (MIP)-1a (P= 0.029) 和干扰素-γ-诱导蛋白 (IP)-10 (P=0.004)，在鲁索替尼治疗的 2 至 4 周内显着降低。从机制上讲，鲁索替尼可能通过调节 JAK1/2 信号通路来减少多种细胞因子，JAK1/2 信号通路是 IFN-γ 和其他炎性细胞因子受体的下游通路。我们的结果表明，鲁索替尼治疗改善了几种炎症生物标志物，如体温、铁蛋白和 sCD25，表明 JAK/STAT 通路在 HLH 进展中的作用，表明鲁索替尼通过降低细胞因子水平来减轻炎症并缓解 HLH 综合征，包括干扰素-γ。这与早期小鼠模型的结果一致。

　　鲁索替尼是一种安全有效的 R/R HLH 抢救疗法，增加了 R/R HLH 患者接受 allo-HSCT 或治疗基础疾病的可能性。由于鲁索替尼可以很好地改善炎症状态，但缓解深度不够，我们希望将鲁索替尼与我们之前的DEP（多柔比星-依托泊苷-甲基强的松龙）方案联合治疗HLH。因此，一项前瞻性多中心大规模临床试验正在中国进行，旨在验证 DEP-鲁索替尼(DEP-Ru) 方案治疗难治性/复发性 HLH。现在鲁索替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。