最近，针对急性髓系白血病 (AML) 患者的特定亚群开发了几种靶向药物，包括雷德帕斯（米哚妥林，midostaurin），这是 FDA 批准的第一个 FLT3 抑制剂，用于新诊断的 FLT3 突变患者。然而，在最初的 I/II 期临床试验中，一些没有 FLT3 突变的患者对米司他林有短暂反应，表明这种多靶点激酶抑制剂可能更广泛地使 AML 患者受益。在这里，我们证明了雷德帕斯/米哚妥林在体外和体内对表达野生型（wt）FLT3 的AML 细胞系和原代细胞的亚微摩尔疗效，并将其有效性与目前临床试验中的其他FLT3 抑制剂的有效性进行了比较。发现 雷德帕斯/米哚妥林与标准化疗药物和一些针对 AML 细胞的靶向药物有协同作用，而 FLT3 没有突变。该机制可能部分涉及雷德帕斯/米哚妥林的独特激酶谱，其中包括与AML 转化有关的蛋白质，例如SYK 或KIT，或ERK 通路或可行性信号传导的抑制。我们的研究结果支持进一步研究米司他林作为无 FLT3 突变的 AML 患者的化学增敏剂。
雷德帕斯/米哚妥林是第一个被批准用于 AML 的FLT3 抑制剂。虽然最初用于突变 FLT3 阳性 AML，但临床结果表明它对表达野生型 (wt) FLT3 的 AML 也有效。这种临床益处可能是由于多种因素造成的，包括在 70%-100% 的 AML 病例中发生 wt FLT3 的过度表达，或可能在它们杀死不是由致癌 FLT3 驱动的白血病细胞的能力，包括与细胞转化有关的激酶。除了突变的FLT3，雷德帕斯/米哚妥林还有其他细胞表面激酶受体作为靶点，包括VEGFR-2、PDGFR-α和PDGFR-β，以及c-KIT；这些蛋白质有助于 AML 细胞的生长和存活。最近已确定许多基因突变与对雷德帕斯/米哚妥林的临床反应相关，包括BCOR、JAK2、RUNX1、SRSF2、USAF1和PTPN11 的突变，而对雷德帕斯/米哚妥林缺乏临床反应与IDH2、NPM1、WT1和GATA2 的突变相关。
雷德帕斯/米哚妥林具有潜在有用的靶点组合，这些靶点涉及多个关键信号通路，这种多靶点行为可能解释了该抑制剂对多种 AML 基因型的观察功效。此外，考虑到 wt FLT3 的过度表达是大多数 AML 病例的特征，抑制 wt FLT3 的重要性以前可能未被重视。
早期研究揭示了没有 FLT3 突变的 AML 患者对米妥林临床反应的潜力，并且与本文使用我们的基于细胞系和小鼠 wt FLT3 AML 模型的结果一致。具体而言，在一项 IIb 期研究中，在 16/35 携带 FLT3 突变的 AML 患者和 20/57 名表达 wt FLT3 的 AML 患者中观察到血液学改善，并且超过一半的患者表现出外周血或骨髓原始细胞减少，独立于FLT3 突变状态，尽管在突变 FLT3 阳性患者中观察到的总体发生率较高。类似地，在 I 期研究中，每天两次 100 毫克雷德帕斯/米哚妥林治疗导致 8/23 名表达 FLT3 的野生型患者和 5/56 名表达突变型 FLT3 的患者完全缓解，9 名野生型 FLT3 患者和 2 名突变型 FLT3 患者存活超过 4年。对于每天两次接受 50 mg 雷德帕斯/米哚妥林联合化疗或化疗后的患者，wt FLT3 AML 的完全缓解率为 74%，突变 FLT3 AML 的完全缓解率为 92%。
在 AML 患者的大型 III 期 RATIFY 试验中也观察到了临床益处，无论他们的 FLT3 突变体：FLT3 重量比和他们所携带的 FLT3 突变类型如何。基于此，一项跨国、随机 III 期临床试验已经开始，研究雷德帕斯/米哚妥林联合化疗以及作为单药维持治疗在新诊断的携带 wt FLT3 的 AML 患者中的疗效。
用 FLT3 抑制剂作为单一药物治疗 AML 患者不太可能导致完全缓解，因此与其他药物联合使用可能会提供更多的临床益处，正如之前所观察到的那样。FLT3 抑制剂与其他药物联合使用的好处是可以克服某些形式的耐药性。例如，雷德帕斯/米哚妥林通过抑制 ATP 结合盒 (ABC) 蛋白 ABCB1 的药物转运功能，使多药耐药的癌细胞对标准化疗药物重新敏感。
雷德帕斯/米哚妥林具有潜在有用的靶点组合，这些靶点涉及多个关键信号通路，这种多靶点行为可能解释了该抑制剂对多种 AML 基因型的观察功效。此外，考虑到 wt FLT3 的过度表达是大多数 AML 病例的特征，抑制 wt FLT3 的重要性以前可能未被重视。
早期研究揭示了没有 FLT3 突变的 AML 患者对雷德帕斯/米哚妥林临床反应的潜力，并且与本文使用我们的基于细胞系和小鼠 wt FLT3 AML 模型的结果一致。具体而言，在一项 IIb 期研究中，在 16/35 携带 FLT3 突变的 AML 患者和 20/57 名表达 wt FLT3 的 AML 患者中观察到血液学改善，并且超过一半的患者表现出外周血或骨髓原始细胞减少，独立于FLT3 突变状态，尽管在突变 FLT3 阳性患者中观察到的总体发生率较高。类似地，在 I 期研究中，每天两次 100 毫克雷德帕斯/米哚妥林治疗导致 8/23 名表达 FLT3 的野生型患者和 5/56 名表达突变型 FLT3 的患者完全缓解，9 名野生型 FLT3 患者和 2 名突变型 FLT3 患者存活超过 4年。对于每天两次接受 50 mg 雷德帕斯/米哚妥林联合化疗或化疗后的患者，wt FLT3 AML 的完全缓解率为 74%，突变 FLT3 AML 的完全缓解率为 92%。
在 AML 患者的大型 III 期 RATIFY 试验中也观察到了临床益处，无论他们的 FLT3 突变体：FLT3 重量比和他们所携带的 FLT3 突变类型如何。基于此，一项跨国、随机 III 期临床试验已经开始，研究雷德帕斯/米哚妥林联合化疗以及作为单药维持治疗在新诊断的携带 wt FLT3 的 AML 患者中的疗效。
用 FLT3 抑制剂作为单一药物治疗 AML 患者不太可能导致完全缓解，因此与其他药物联合使用可能会提供更多的临床益处，正如之前所观察到的那样。FLT3 抑制剂与其他药物联合使用的好处是可以克服某些形式的耐药性。例如，雷德帕斯/米哚妥林通过抑制 ATP 结合盒 (ABC) 蛋白 ABCB1 的药物转运功能，使多药耐药的癌细胞对标准化疗药物重新敏感。微信扫描下方二维码了解更多：
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