米哚妥林/雷德帕斯从发现到批准用于治疗急性髓性白血病

　　雷德帕斯/米哚妥林是一种原型激酶抑制剂，最初作为蛋白激酶 C 抑制剂开发，随后作为血管生成抑制剂开发，基于其对血管内皮生长因子受体的抑制作用。尽管临床前数据很有希望，但对多种疾病的早期临床试验仅显示出适度的疗效。1996年，fms样酪氨酸激酶3（FLT3) 急性髓性白血病 (AML) 中的激活突变首先被发现。几年后，雷德帕斯/米哚妥林被发现是 FLT3 酪氨酸激酶的有效抑制剂，并且对 KIT 原癌基因受体酪氨酸激酶的突变形式具有活性，后者会导致晚期系统性肥大细胞增多症 (SM)。通过工业界和学术界的一系列合作，在癌症和白血病 B 组 10603/RATIFY 研究中评估了雷德帕斯/米哚妥林联合标准化疗，这是一项针对新诊断的FLT3患者的大型 3 期随机安慰剂对照试验- 突变的 AML。这是第一项显示在该人群中在标准化疗基础上增加靶向治疗后总体生存率和无事件生存率显着改善的研究。大约在同一时间，在晚期 SM 患者中使用雷德帕斯/米哚妥林的其他试验中也观察到持久反应。总的来说，这些临床数据导致美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局批准雷德帕斯/米哚妥林用于新诊断的FLT3突变 AML 和晚期 SM。

　　雷德帕斯/米哚妥林是一种多激酶抑制剂，最近被批准用于成人患者的 2 个适应症：(1) 新诊断的急性髓系白血病 (AML) 与 fms 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 突变和 (2) 晚期系统性肥大细胞增多症 (SM ）。其临床开发分三个阶段进行。首先，基于对蛋白激酶 C (PKC) 的活性，它在临床试验中作为慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和黑色素瘤的单药治疗，以及作为单药或联合化疗对实体瘤进行评估，无需根据肿瘤基因型进行预选。这些研究提供了该化合物的安全性和药代动力学数据。其次，在其血管内皮生长因子受体和血管生成抑制作用的支持下，在糖尿病相关黄斑变性患者中进行了评估。阶段1和2表现出不充分的效力，以保证进一步的临床开发。在确定其他靶点后，第 3 阶段的重点是抑制 AML 中的 FLT3 和晚期 SM 中的 KIT 原癌基因受体酪氨酸激酶 (KIT)。在后面的这些研究中，患者是根据与更明确的致癌基因成瘾（分别为FLT3和KIT）相关的基因型选择的。

　　雷德帕斯/米哚妥林及其活性代谢物靶向 FLT3 和 KIT 的突变形式以及与白血病发生有关的其他蛋白激酶。关键的 AML 试验侧重于携带FLT3突变的患者，以及针对具有激活KITD816 突变的晚期 SM 患者的试验。对于 AML，一个关键决定是尽早关注一线治疗（与化疗相结合），而不是采用首先关注复发/难治性疾病的传统方法。雷德帕斯/米哚妥林在这两个适应症中均表现出良好的安全性。在注册试验中，雷德帕斯/米哚妥林提高了 AML 的总生存率 (OS)，并显示出作为晚期 SM 的单一药物控制疾病的有力证据。

　　雷德帕斯/米哚妥林成为药物发现计划的开发候选药物，旨在提高 staurosporine 对 PKC 的选择性，PKC被认为是肿瘤学和其他几个适应症的有吸引力的治疗靶点。Staurosporine，一种首先从Streptomycesstaurosporeus 中分离出来的生物碱，是最早显示通过抑制蛋白激酶抑制细胞增殖的化合物之一。1986 年，据报道星形孢菌素在低纳摩尔浓度下可有效抑制 PKC 的酶活性。通过 Ciba-Geigy 内的发酵获得足量的星形孢菌素，使药物化学家能够着手一项计划，以发现新型、有效和选择性的 PKC 抑制剂。然而，鉴于难以达到适当水平的靶标选择性，当时将任何激酶信号抑制剂从实验室转移到临床的想法遭到了担忧。

　　尽管围绕将激酶抑制剂开发为耐受性药物的可行性存在这种怀疑，但第一个进入市场的激酶抑制剂是法舒地尔（日本，1995 年），它被批准为血管扩张剂，随后发现通过 RhoA/Rho 激酶抑制起作用。2000 年，天然产物西罗莫司（雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶标）在美国被批准用于预防肾移植排斥。伊马替尼是第一个在肿瘤学中获批的蛋白激酶抑制剂，适用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML) 和后来的胃肠道间质瘤。

　　在 1 名 MCL 患者的初始病例报告之后，对晚期 SM 患者进行了57项研究。在这种疾病中，雷德帕斯/米哚妥林靶向 KIT 受体酪氨酸激酶的突变形式，在 > 80% 的患者中检测到。两项单臂 2 期研究，代表在这种罕见疾病中进行的最大的前瞻性临床试验计划，证明了雷德帕斯 100 毫克每天两次对晚期 SM 的疗效。雷德帕斯/米哚妥林在 A2213 研究和 D2201 研究中引起了高反应率（分别为 60% 和 69%）；反应是持久的，并与减少疾病负担和提高生活质量有关。这些研究导致在批准用于 AML 的同时，米妥林也被批准用于晚期 SM。微信扫描下方二维码了解更多：