索拉非尼(Sorafenib)在儿童肿瘤中的皮肤毒性

　　确定索拉非尼（Sorafenib）在儿童难治性/复发性恶性肿瘤中的药代动力学和皮肤毒性特征。

　　索拉非尼与氯法拉滨和阿糖胞苷 (Clo/AraC) 同时或序贯给予白血病患者，或与贝伐单抗和环磷酰胺 (Bev/Cyclo) 给予实体瘤恶性肿瘤患者。评估了索拉非尼及其代谢物的群体药代动力学 (PPK) 和皮肤毒性。

　　结果：

　　在 PPK 分析中，年龄较大、Bev/Cyclo 方案和较高的肌酐与索拉非尼表观清除率 (CL/f) 降低相关（所有P< 0.0001），同时服用 Clo/AraC 与索拉非尼 N-氧化物 CL/ f (P= 7e−4)。较高的胆红素与降低的索拉非尼 N-氧化物和葡萄糖醛酸 CL/f 相关（P= 1e-4）。同时使用有机阴离子转运多肽 1B1 抑制剂与索拉非尼增加和索拉非尼葡萄糖醛酸苷 CL/f 降低相关（P< 0.003）。在暴露毒性分析中，发生 2-3 级手足皮肤反应 (HFSR) 的较短时间与并发 (P= 0.0015) 但与顺序 (P= 0.59) Clo/AraC 给药，与 Bev/Cyclo 相比，索拉非尼 (P= 0.0004) 和索拉非尼 N-氧化物 (P= 0.0275) 的稳态浓度更高。在贝叶斯信息标准模型选择中，同时使用 Clo/AraC、更高的索拉非尼稳态浓度、更大的体表面积和先前发生的皮疹出现在 HFSR 的四个最佳双预测模型中。药代动力学模拟表明，每天一次和每隔一天一次的索拉非尼计划将最大限度地减少与 HFSR 相关的索拉非尼稳态浓度的暴露。

　　结论：

　　索拉非尼（Sorafenib）皮肤毒性可能受同时用药和索拉非尼稳态浓度的影响。所描述的 PPK 模型可用于改进替代给药策略的暴露-反应关系，以最大限度地减少皮肤毒性。

　　急性髓细胞白血病 (AML) 约占儿童和青少年急性白血病的 20%。尽管 AML 患者的总生存率正在提高，但仍有 30% 至 40% 的患者出现复发，这与预后不良和生存率低于 30% 相关。同样，恶性肿瘤儿童的总生存率约为 75%，而复发或转移性实体瘤儿童的总生存率也低于 30%。为了更好地挽救此类患者并改善一线治疗，需要具有不同作用机制的新型药物。

　　索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，可阻断可能在 AML 和实体瘤恶性肿瘤的发展和进展中发挥作用的通路，包括 C-RAF、B-RAF、c-KIT、FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3)、血小板-衍生生长因子受体 α 和 β、血管内皮生长因子受体 1-3 或多种细胞内激酶。索拉非尼被细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 部分代谢为活性代谢物索拉非尼 N-氧化物，并被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶家族 1 成员 A9 (UGT1A9) 代谢为索拉非尼葡萄糖醛酸。

　　临床研究已经证明索拉非尼作为单药或与细胞毒性化疗联合治疗儿童和成人 AML 的疗效。索拉非尼被批准用于肝细胞癌，肾细胞癌，和分化型甲状腺癌。我们之前曾报道过，索拉非尼与氯法拉滨和阿糖胞苷同时给药在复发或难治性 AML 的儿童和青少年中显示出活性，尤其是在那些具有 FLT3 内部串联重复 (FLT3-ITD) 的儿童和青少年中。

　　此外，在复发性/难治性小儿实体瘤中观察到索拉非尼单独或联合贝伐单抗和环磷酰胺的抗肿瘤活性。然而，手足皮肤反应（HFSR）皮疹是索拉非尼治疗的常见的副作用。这些皮肤病不良反应，尤其是 HFSR，与生活质量低下有关，其发病机制以及预防和最佳支持治疗的策略尚不清楚 。

　　总之，我们评估了索拉非尼与 Clo/AraC（同时或顺序）或 Bev/Cyclo 联合给药的药代动力学和皮肤毒性特征。我们开发了一种用于儿童索拉非尼及其代谢物的 PPK 模型，该模型确定了影响其表观清除率的临床协变量。我们使用药代动力学模型来表征药物暴露与剂量限制性毒性 HFSR 之间的关联。此外，我们的药代动力学模型模拟表明，替代索拉非尼治疗方案有可能在保持疗效的同时降低 HFSR，尤其是在 FLT3-ITD 阳性 AML 患者中。微信扫描下方二维码了解更多：