阿西替尼(Axitinib)治疗肾细胞癌

　　自 2005 年以来，批准的转移性肾细胞癌的一线治疗包括靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。阿西替尼（Axitinib）是一种口服第二代 TKI 和有效的 VEGFR 抑制剂，对 VEGF 家族受体的半数最大抑制浓度比其他 TKI 低 10 倍。阿昔替尼在肾细胞癌 (RCC) 患者中的活性已在各种环境中进行了研究，特别是作为二线治疗。在这种情况下，与索拉非尼相比，基于临床剂量递增的阿西替尼在一项获得美国食品和药物管理局批准的随机 III 期试验中证明了无进展生存期的改善。在一线设置中，阿西替尼未能证明比索拉非尼更好的疗效，但是 RCC 治疗领域正在迅速变化，因为卡博替尼 (cabozantinib) 等新型 TKI 或检查点抑制剂 (nivolumab) 的出现，因此阿西替尼在治疗中的地位受到挑战。

　　肾细胞癌 (RCC) 是一种常见的癌症，占估计的男性癌症新病例的 5% 和估计的女性癌症新病例的 3%，2016 年美国估计有 14,240 人死亡。在局部阶段确诊时，RCC 可以通过治愈性手术进行治疗。当在转移阶段被诊断出来时，主动监测可能是转移惰性生长的一种选择，但在大多数需要全身治疗的情况下，疾病最终会进展。自 2005 年以来，批准的一线治疗包括靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)。在一线环境中比较帕唑帕尼和舒尼替尼的 III 期试验中，接受帕唑帕尼的患者的中位无进展生存期 (PFS) 为 8.4 个月（95% 置信区间 [CI] 8.3-10.9），而接受帕唑帕尼的患者为 9.5 个月(95% CI 8.3–11.1) 用于接受舒尼替尼的患者。因此需要二线疗法，并且已经开发出针对哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 通路、VEGF 通路和最近的免疫检查点的治疗。Axitinib 是一种 VEFGR 靶向药物，是这些获批的二线治疗药物之一。

　　阿西替尼（Axitinib）耐受性良好，具有 VEGFR-TKI 的预期不良事件。大多数情况下，这些不良事件可以通过剂量调整或中断和支持性护理来控制和逆转。根据 AXIS III 期试验，观察到的最常见不良事件是消化问题（主要是腹泻、恶心和厌食）、抗血管生成已知不良事件（如高血压）、疲劳和发音困难。它们发生在超过三分之一的接受治疗的人群中。血清样本的实验室检查显示，主要是肌酐升高、低钙血症、贫血和淋巴细胞减少。不寻常的不良事件很少见，主要是发音困难和血红蛋白升高。没有与阿昔替尼治疗相关的死亡。长期接触的有限数据显示了有利的毒性特征，大多数不良事件的发生率下降或稳定。在接受阿西替尼治疗超过 2 年的患者中，观察到蛋白尿、外周水肿、血肌酐升高、淀粉酶升高和心肌梗塞的不良事件发生率增加。这需要进一步监测，因为可能出现罕见的 VEGFR-TKI 类毒性。VEGFR-TKI 的心血管事件很常见，并且可能很严重。高血压在阿西替尼治疗期间很常见。这是 I 期研究中的第一个剂量限制性毒性，在 III 期 AXIS 试验中，40.4% 的治疗患者报告了高血压，其中 15.6% 为 3-4 级高血压。血压升高通常在治疗的第一个月内开始，有时在第一周内开始。与其他抗血管生成药物类似，应在开始使用阿昔替尼之前控制高血压，并在治疗期间（使用适当的抗高血压药物）谨慎监测和治疗，目标是血压 <140/90 mmHg，根据血管生成委员会召集的心血管毒性小组的规定国家癌症研究所研究药物指导委员会的工作组。对于其他 TKI，在开始治疗前和治疗期间应定期监测甲状腺功能，并在甲状腺功能减退的情况下补充。

　　阿西替尼（Axitinib）的溶解度取决于 pH 值，但质子泵抑制剂等抗酸剂主要降低观察到的最大血浆浓度 (Cmax)，而对 AUC 没有显着影响。酸抑制剂对阿西替尼的总体暴露有轻微影响，因此在阿西替尼治疗期间不是禁忌。CYP3A4/5 抑制剂可能会增加阿西替尼的血浆浓度导致临床显着影响。如果替代治疗是不可能的，建议减少阿西替尼的剂量（大约一半的剂量）。CYP3A4/5 诱导剂可能会减少阿西替尼的暴露。当CYP3A4/5诱导剂不能停药时，应逐渐增加阿西替尼的剂量，并加强毒性监测和治疗药物监测。在 CYP3A4/5 二次停药的情况下，阿西替尼应立即恢复至标准剂量。微信扫描下方二维码了解更多：