瑞戈非尼regorafenib独特地抑制内皮特异性TIE-2受体

　　瑞戈非尼是一种可口服的小分子多激酶抑制剂，可阻断参与调节肿瘤血管生成的多种蛋白激酶的活性[血管内皮生长因子(VEGF)受体-1、-2、-3和TIE-2]、肿瘤发生（KIT、RET、RAF-1和野生型和V600E突变型BRAF）和肿瘤微环境[血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和成纤维细胞生长因子受体]。抗肿瘤活性的临床前证据已被证实在临床试验包括一系列的晚期实体瘤，包括肝细胞癌，胃肠道间质瘤（GIST）和结肠直肠癌。在难治性转移性结直肠癌和晚期预处理GIST患者的III期安慰剂对照试验中，瑞戈非尼达到了主要终点（分别为总生存期和无进展生存期），因此现在拥有在这些环境中使用的国际营销授权。　　

　　在所有这些临床试验中，瑞戈非尼显示出一致且可预测的不良事件特征，其中手足皮肤反应(HFSR)等皮肤毒性是最具有临床意义的（参见补充表S1，可在AnnalsofOncology在线获取）。在瑞戈非尼试验的荟萃分析中，HFSR的总体发生率为61%，3级发生率为20%，肾细胞癌(71%)和GIST(60%)患者的总体发生率高于患有结直肠癌(47%)。HFSR在接受其他多激酶抑制剂治疗的患者中也出现不同频率。对索拉非尼临床试验的荟萃分析表明，总体HFSR率为34%，3级HFSR率为9%。在一项针对舒尼替尼试验的类似荟萃分析中，总体发生率为19%，3级HFSR发生率为6%。尽管对于其他靶向剂（包括舒尼替尼和索拉非尼）治疗反应已经发生HFSR，它是未知的，这是否是用于瑞戈非尼的情况。　　

　　据推测，不同肿瘤类型和不同多激酶抑制剂之间HFSR发生率的变化反映了所涉及的不同分子途径和药物之间靶激酶抑制程度的变化。据推测，可能需要不同受体（例如VEGF受体和PDGFR）的联合抑制来触发皮肤病症状。仅针对这些途径之一的药物（例如，针对PDGFR的伊马替尼和针对VEGF的贝伐珠单抗）很少与HFSR相关，而与单独使用索拉非尼相比，贝伐单抗和索拉非尼的组合增加了HFSR的发生率。　　

　　阻断这两条通路都可能改变微血管结构或破坏内皮和血管修复机制，导致频繁创伤或摩擦区域（如手掌、脚底和肘部）的血管和成纤维细胞持续受损。血管能力对于组织修复很重要，因此血管损伤会损害皮肤从日常磨损中恢复的能力。此外，瑞戈非尼独特地抑制内皮特异性TIE-2受体，从而影响血管生成素通路，这些通路负责血管重塑并与病理性炎症有关。因此，TIE-2抑制也可能在瑞戈非尼接受者的HFSR风险增加中起作用。　　

　　HFSR可能会给患者带来麻烦，影响他们开展日常活动和继续生活的能力。因此，重要的是卫生保健专业人员能够识别和管理症状，以减少HFSR对患者的影响。为此，本综述的目的是总结瑞戈非尼regorafenib相关HFSR的关键病理生理特征，并确定和推荐适当的方法（包括支持性干预和治疗修改）来管理接受瑞戈非尼治疗的患者的HFSR。详情请扫码咨询：