肾上腺皮质癌切除术后辅助米托坦/密妥坦的益处

　　米托坦（密妥坦）辅助治疗肾上腺皮质癌（ACC）一直存在争议。我们旨在评估辅助米托坦在无远处转移患者中切除 ACC 后的预后益处。

　　方法：系统地搜索了 PubMed、WoS、Embase 和 Cochrane 图书馆数据库。采用无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）作为测量指标。基于 95% 置信区间 (CI) 的风险比 (HR) 进行了荟萃分析。仅当纳入的患者接受了 ACC 切除术而没有除米托坦以外的辅助化疗时才包括一项研究。

　　结果：这项荟萃分析共纳入了 5 项回顾性研究，报告了 1249 名患者。荟萃分析显示，佐剂米托坦与延长 RFS和延长 OS显着相关。

　　结论：综合审查后，目前的证据表明，米托坦（密妥坦）辅助治疗可显着降低无远处转移患者 ACC 切除后的复发率和死亡率，但这些发现需要前瞻性对照试验进一步证实。

　　肾上腺皮质癌 (ACC) 是一种恶性肿瘤，其发病率非常低 (0.5-2/10∧6)，但预后非常差。患者的 5 年生存率在 I 期约为 33%-66%，在 IV 期不超过 5%。大约 40%-70% 的 ACC 是功能性的，其中近 80% 与糖皮质激素分泌过多（库欣综合征）有关。雄激素、雌激素或醛固酮分泌过多是罕见的。手术切除仍然是可手术的 ACC 的主要策略，即使是一些局部晚期 ACC。但复发率达到60％-80％无佐剂治疗。

　　鉴于有限的抗肿瘤反应和不良反应，米托坦的疗效和安全性一直存在争议。此外，目前大多数研究的样本量很小，因此发生率很低。在 ACC 肿瘤切除术后的患者中，一些研究人员表明辅助米托坦可能会提高无复发生存率 (RFS)，但其他一些研究结果为阴性 。尽管如此，米托坦仍然是 ACC 治疗中最常用的治疗剂，尤其是在辅助治疗中。本研究旨在纳入最新的所有研究，并进行荟萃分析以评估辅助米托坦对 ACC 患者术后预后的益处。

　　本综述和荟萃分析发现，在无远处转移的患者中，辅助性米托坦与 ACC 切除后延长的 RFS 和 OS 显着相关。它表明辅助米托坦倾向于减少 38% 的术后复发和 31% 的术后死亡。

　　据我们所知，这项研究代表了关于该主题的首次荟萃分析和最新评论。之前只有一些关于米托坦辅助使用的证据审查。维茨曼等人。声称辅助米托坦仍然存在争议，尽管大多数临床医生同意应使用辅助米托坦，因为复发的可能性很高。Campbell-Walsh Urology，第10版，读到很少有研究证明米托坦作为单一药物可显着提高生存率。特佐洛等人。也没有提供关于 3 项回顾性研究的明确建议。所有这些评论都受到少数参考文献的限制，并且缺乏对结果的荟萃分析。

　　该荟萃分析的主要优势包括系统的搜索策略、仔细的研究选择和数据提取、关键偏倚评估和可行的统计方法。NOS 和 Begg 检验均表明，这些纳入研究的偏倚风险较低。这些纳入研究的年龄、性别和功能状态非常相似。尽管我们发现 RFS 分析结果的统计显着异质性，但采用了随机效应模型。影响分析发现，Postlewait, 2016 在异质性方面占主导地位。这可能是由于队列规模小，其他因素如功能状态、分期、术后肾上腺功能不全、辅助放疗等差异更大。实际上，有 7 项研究符合我们的目标，但其中两项因重复报告而被排除在外。Terzolo 与 Berruti (2017) 的队列相同，前者因随访时间较短而被排除在外；Berruti (2014) 与 Berruti (2017) 有两个共同的参与中心，但它声明本研究中包括的患者没有被纳入与 Berruti (2017) 具有相同队列的 Terzolo 研究 。Else 的研究纳入了 1979 年至 2013 年在密歇根大学医院的患者，Berruti (2014) 曾报道过，前者因样本量较小而被排除在外。

　　一个关键的限制是，这项荟萃分析主要基于回顾性研究，因为据我们所知，没有完全前瞻性的对照研究。因此，潜在的偏倚值得关注选择偏倚、失访、混杂因素和报告偏倚等。首先，已知辅助米托坦倾向于用于复发可能性高的患者考虑到肾上腺、局部淋巴结转移和/或阳性手术切缘的浸润，这可能会在每项研究中产生选择偏倚。尽管如此，米托坦队列的 RFS 和 OS 仍显着优于非米托坦队列，这为我们的研究结果提供了进一步支持。其次，Kaplan-Meier 生存率曲线可以在很大程度上减少丢失的偏倚，所有纳入的研究如果不是死亡或丢失，都有超过 5 年的随访。第三，手术切缘阳性和辅助放疗可能是潜在的混杂因素。Postlewait 等说微观和宏观上的阳性切缘都是 OS 的显着独立危险因素。但几项研究表明，在调整后的 HR 分析中，辅助放疗与 RFS 和 OS 无关。尽管由于数据不足，我们无法进行亚组分析来探索这两个潜在的混杂因素，但所有提取的 HR 与 95% CI 都已在多变量 Cox 回归中针对其他潜在预后因素进行了调整。复发后的挽救治疗是 OS 的另一个潜在预后因素。

　　三项研究表明，患者在复发后接受了挽救性手术、放疗和/或化疗，但均未将其作为调整因素。然而，无论患者是否接受米托坦辅助治疗，某个中心或国家的所有患者通常都按照共同标准进行管理。此外，其他一些研究人员指出，维持米托坦浓度≥ 14 mg/L 与 RFS 获益显着相关。但在这些纳入的研究中很少揭示米托坦的血浆水平，很可能是因为可用数据很少。第四，除了 Fassnacht 等人之外，作者没有明确定义术后死亡是 ACC 特异性死亡还是全过程死亡。为了减少这种偏见，Berruti 等人。(2017) 排除了有临床意义的伴随疾病的患者。对于患者的益处，很明显 RFS 和 OS 不能代表所有。关于潜在的副作用，应考虑辅助米托坦期间的生活质量，但尚无研究对其进行评估。虽然一般来说，大多数临床医生同意只有在耐受良好的情况下才使用米托坦。

　　简而言之，这项研究提供了非常全面的证据，并且大多数潜在的偏差都得到了控制。因此，如果耐受性良好，我们建议在切除 ACC 后辅助使用米托坦（密妥坦），因为辅助米托坦与这些患者的 RFS 和 OS 显着延长有关。微信扫描下方二维码了解更多：