维加特/尼达尼布的功效与作用

　　尼达尼布（维加特）是 FDA 批准的用于治疗特发性肺纤维化患者的药物，可抑制酪氨酸激酶受体和非受体激酶，并阻断血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体和Src 家族激酶。临床前和临床研究表明，尼达尼布在人和动物模型中对特发性肺纤维化具有有效的抗纤维化作用。最近的临床前研究还证明了尼达尼布对其他器官（包括肝脏、肾脏和皮肤）组织纤维化的发展和进展具有抑制作用。尼达尼布的抗纤维化作用通过多种机制发生，包括阻断成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化，抑制上皮间质转化，抑制炎症和血管生成。

　　受体酪氨酸激酶 (RTK) 和非受体酪氨酸激酶 (nRTK) 是酪氨酸激酶的两种亚型，它们调节许多生物过程，包括代谢、生长、分化和细胞凋亡。RTK分为多种超家族，包括血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、表皮生长因子受体（EGFR）、胰岛素样生长因子受体（IGFR）；nRTKs 缺乏细胞外和跨膜结构域，包括 Src、c-Abl、c-kit 。越来越多的证据表明 RTK 和 Src 超家族激酶参与组织纤维化的发生和进展。酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已被公认为各种恶性肿瘤的一线疗法。许多基础科学和临床研究也表明 TKI 在各种组织中具有潜在的抗纤维化作用。

　　开发用于治疗癌症的血管生成抑制剂的努力已经进行了 20 年；尼达尼布乙磺酸盐是在此期间鉴定的 6-甲氧羰基取代的吲哚酮衍生物，随后发展成为针对肿瘤的一线靶向治疗。尼达尼布 (BIBF 1120) 是一种有效的吲哚酮衍生小分子、多受体 TKI，可同时阻断 RTK 的细胞内 ATP 结合口袋，从而抑制特定酪氨酸激酶的磷酸化，包括 PDFGR-α、PDFGR- β、FGFR-1、2、3、VEGFR-1、2、VEGFR-3 和 Src 家族激酶（Src、Lyn 和 Lck）。作为一线靶向癌症治疗，尼达尼布已被证明可以调节肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡、转移和血管生成，并在治疗肺癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、白血病等方面具有广泛的临床应用。

　　RTK 以及 Src 家族激酶都与纤维化有关。许多阻断特定 RTK 的 TKI 也显示出抗纤维化作用。研究人员已经开始将不同促纤维化介质的联合抑制视为治疗纤维化的一种有前途的方法。因此，尼达尼布引起的促纤维化信号分子抑制作用的更广谱将其与其他单受体激酶抑制剂区分开来，因为与选择性抑制单个促纤维化分子相比，尼达尼布可提供附加作用且副作用很少。在过去的十年中，许多临床前研究和临床试验已经通过抑制肺成纤维细胞活化、上皮间质转化 (EMT)、炎症细胞浸润、血管生成和 TGF-β 诱导的纤维化事件，证实了其在 IPF 中的抗纤维化作用。在来自 IPF 患者的原代人肺成纤维细胞 (IPF-HLF) 中，尼达尼布以浓度依赖性方式抑制 PDGF 和 FGF 刺激的成纤维细胞运动。尼达尼布还抑制了 IPF 患者原代人肺成纤维细胞中 TGF-β 诱导的成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，而有些争议的结果表明，浓度为 ⩾ 300 nmol·L-1的尼达尼布不会改变原代肺泡型的形态II 上皮细胞来自没有 IPF 的供体，并且在 2 ng/mL 时对 TGF-β 诱导的 EMT 没有抑制活性。尼达尼布减少了 TGF-β 刺激的胶原蛋白分泌和沉积，这些细胞由 IPF 患者培养 48 小时的原代人肺成纤维细胞产生，并降低了分泌的 TIMP-2 水平。同时，它促进前基质金属蛋白酶（MMP）-2的分泌，从而诱导胶原降解。

　　尼达尼布（维加特）还诱导用 VEGF 或 FGF-2 刺激的人脐血管内皮细胞 (HUVEC)、用 PDGF-BB 或 FGF-2 刺激的人脐动脉平滑肌细胞 (HUASMC) 和用 PDGF-BB 和 FGF 刺激的牛视网膜周细胞凋亡-2。此外，尼达尼布通过抑制有助于肺血管生成的三种细胞类型（包括内皮细胞、周细胞和平滑肌细胞）的增殖而发挥抗血管生成作用；它还可以减少博莱霉素引起的肺部炎症。后者通过 BALF 中淋巴细胞计数减少、IL-1β 水平降低和肺组织中髓样树突细胞百分比降低来证明。尼达尼布还可以降低肺匀浆中的 IL-1β、CXCL1/KC、TIMP-1 和总胶原水平，并减少二氧化硅引起的肺部炎症、肉芽肿形成和纤维化。微信扫描下方二维码了解更多：