甲状腺髓样癌 (MTC) 是一种起源于甲状腺滤泡旁细胞（或 C 细胞）的神经内分泌肿瘤，在美国占甲状腺癌的 1% 至 2%。CNS是MTC中少见的转移部位，医学文献报道<15例；然而，由于在 MTC 患者中很少使用 CNS 成像，因此可能低估了患病率。对于中枢神经系统受累的 MTC 患者的最佳治疗方法目前尚不清楚。尽管手术切除、放射治疗或立体定向放射外科 (SRS) 可能会改善某些患者的局部疾病控制，但大多数患者仍会在诊断出 CNS 转移后数月内死于疾病。
位于染色体 10q11.2 上的原癌基因RET（在转染过程中重新排列）是大多数 MTC 病例发展的核心。生殖系功能获得性RET点突变导致多发性内分泌肿瘤，这是一种与 MTC 和嗜铬细胞瘤相关的遗传综合征。类似的体细胞突变发生在大约 50% 的散发性 MTC、大约 20% 的散发性嗜铬细胞瘤中，并且很少发生在其他癌症类型中。最近发现的高效选择性 RET 抑制剂在管理这些 RET 驱动的癌症以及其他 RET 改变的恶性肿瘤方面具有巨大的前景。2018 年，赛尔帕替尼 (LOXO-292) 获得美国食品和药物管理局的突破性疗法认定，用于治疗先前接受过治疗的转移性 RET 突变型 MTC、RET 融合阳性非小细胞肺癌和 RET 融合阳性甲状腺癌患者。已经在患有 RET 融合阳性肺癌和甲状腺癌的脑转移患者中描述了使用赛尔帕替尼的持久颅内反应。然而，据我们所知，赛尔帕替尼在 RET 突变型 MTC 脑转移和/或软脑膜疾病 (LMD) 患者中的活性尚未得到表征。在这里，我们描述了一名RET患者M918T – 具有广泛 CNS 转移的 M918T 突变型 MTC，对使用赛尔帕替尼的选择性 RET 抑制具有临床意义的持久反应。
MTC 转移到 CNS 是一种罕见但具有破坏性的并发症，与预后不良和没有完善的治疗策略相关。虽然之前报告中的有限证据表明手术切除和/或放射治疗可用于特定病例，但仍然强烈需要具有持久治疗反应的新型治疗方式。多激酶抑制剂如凡德他尼或卡博替尼的 CNS 疗效尚未在 MTC 中报道。
在这里，我们报告了使用专门构建的选择性和 CNS 渗透性 RET 抑制剂赛尔帕替尼对RET突变的 MTC患者通过全身治疗成功治疗脑和软脑膜转移的报告。在接受卡博替尼和放射治疗时，先前疾病进展的患者的可测量的大脑和软脑膜病变完全且持久地消退。我们的研究结果与先前报道的赛尔帕替尼在 RET 融合阳性肺癌和间变性甲状腺癌患者中的中枢神经系统以及原位 RET 融合阳性颅内小鼠肿瘤模型中的活性一致。这些观察结果，加上赛尔帕替尼的有利毒性特征和典型治疗反应的快速性，表明该药物可能代表具有脑转移和/或 LMD 的RET突变癌症患者的重要新治疗选择。
值得注意的是，患者的肿瘤在与 MTC 侵袭性疾病表型相关的CDKN2C基因中存在杂合缺失。CDKN2C 是 INK4 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂家族的成员，通过与细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 相互作用阻断 G1 期的细胞周期进程。CDKN2C在大约 40% 至 50% 的 MTC 中丢失，并且是与远处转移的时间显着缩短和 MTC 的总生存期降低相关，伴随的RETM918T 突变进一步增强了这种效果。此外，较早的报告显示CDKN2C在接受全身治疗的RET突变 MTC 中，单倍剂量不足与无进展生存期降低的强烈趋势相关。然而，据我们所知，尚未在接受选择性 RET 抑制剂的患者中研究这种关系，在这种情况下CDKN2C丢失的重要性仍有待确定。
患者正在继续赛尔帕替尼治疗，肝脏疾病逐渐进展。对赛尔帕替尼产生耐药性的分子机制仍然知之甚少。最近的一项研究表明，RET溶剂前沿突变 (RETG810S/G810R/G810C) 可导致对选择性和多激酶 RET 抑制剂的靶向抗性。更好地了解对选择性 RET 抑制剂的获得性耐药机制和耐药性改变的频率将指导新药物和联合疗法的开发，以进一步改善 RET 改变的恶性肿瘤患者的治疗结果。
总之，我们观察到经放射学证实的赛尔帕替尼 (LOXO-292) 在患有严重预处理的RETM918T 突变 MTC 并伴有广泛的 CNS 转移的患者中产生持久反应。该报告进一步证实了新出现的数据，表明赛尔帕替尼有潜力成为 RET 驱动的伴有 CNS 受累的恶性肿瘤患者的一种新型强效治疗方式。微信扫描下方二维码了解更多：
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