预测克唑替尼crizotinib治疗后的疾病进展是临床上重要的问题

　　在我们目前的研究中，我们发现三个临床病理因素（较差的体能状态[ECOG2至3]、≥3个转移器官和对克唑替尼无反应）与较短的PFS和OS显着相关。由于在克唑替尼治疗期间的任何时间都可能发生疾病进展，临床医生很难预测个体患者何时会发生疾病进展。因此，预测克唑替尼治疗后的疾病进展是临床上重要的问题。在这项研究中，开发了一个简单实用的模型来预测克唑替尼的PFS，并在一个独立的队列中进行了验证。

　　与PFS和OS显著相关临床病理因素是先前公布的结果，并表明，ECOG评分和肿瘤负荷用的表皮生长因子存活相关类似受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKI）。尽管ECOG体能状态是癌症的常见预后因素，但据我们所知，尚未报道其在克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC中的应用。作为ALK的明确致癌成瘾在临床前和临床研究中显示阳性NSCLC，人们可能会认为克唑替尼治疗将有效，无论ECOG体能状态如何。此外，在EGFRTKI后所谓的“拉撒路反应”已在初治、体能状态不佳的EGFR突变NSCLC患者中观察到。当然，分子靶向药物可用于体力状况不佳的患者，而没有显着的毒性和预期的高反应率。然而，尽管反应率高，但体力状态差的患者的PFS比体力状态好的患者的PFS短。在我们目前的研究中，体能状态显着影响克唑替尼在ALK阳性NSCLC中的PFS。　　

　　大量转移器官也是与ALK阳性NSCLC预后不良相关的独立因素，这与先前关于EGFRTKI的研究一致。虽然没有反映整体肿瘤负荷的标准方法，但大量转移器官可以表明个体患者的肿瘤负荷很大。癌细胞承受来自化疗的选择性压力并经历基因型克隆进化。在动物模型中，较大的肿瘤负荷更有可能导致基因复杂的肿瘤，这些肿瘤会对厄洛替尼表现出原发性或继发性耐药性。由于耐药突变克隆可能与肿瘤负荷成比例增加，因此在具有大肿瘤负荷的患者中产生耐药克隆的可能性会更高，并且这些患者很可能表现出更短的克唑替尼PFS。由ECOG体能状态、转移器官数量和对克唑替尼的反应组成的预测模型可能会指导医生估计个体患者的预后以及治疗早期克唑替尼的进展时间。有趣的是，使用PFS的多变量Cox回归分析开发的比例风险模型也符合我们当前研究中的OS。良好预后组的延长生存期可能允许使用目前正在开发的其他ALK抑制剂。　　

　　使用克唑替尼作为一线治疗的PROFILE1014中，克唑替尼组的中位PFS为10.9个月，但PROFILE1007（包括既往治疗的患者）的中位PFS为7.7个月。先前试验的PFS结果表明，作为一线治疗的克唑替尼治疗将与二线治疗相同或更好。在目前的分析中，一线克唑替尼的PFS在统计学上不长于≥二线克唑替尼（HR，1.28；95%CI，0.79至2.08；p=0.321）。与二线治疗相比，一线治疗显示OS益处并不容易。然而，PROFILE1014[7]中给予克唑替尼的患者生活质量有所改善]，没有理由将克唑替尼治疗推迟到二线或二线以上治疗。由于ECOG表现和转移器官的数量很重要，因此最好不要推迟克唑替尼治疗。虽然在单变量Cox分析中基线脑转移与较差的PFS和OS显着相关，但在多变量分析中没有那么显着。由于转移器官的数量将包括基线脑转移，因此与仅在我们预测克唑替尼的PFS或OS时才考虑脑转移相比，评估总体肿瘤负荷更为重要。　　

　　我们的研究有一些限制。首先，疾病进展的真正定义可能含糊不清，因为根据RECIST标准，有些患者在出现进展证据后仍接受了克唑替尼治疗。TKI后的疾病进展并不总是意味着出现获得性耐药或真正的治疗失败。有几个证据支持在进展后继续使用TKI将有益于EGFR突变的NSCLC和ALK阳性的NSCLC。然而，在精心设计的关于克唑替尼治疗超越进展的前瞻性研究中并未明确显示。为了尽量减少这种偏差，我们根据最常用的RECIST标准定义了进展并计算了PFS。　　

　　其次，使用比例风险模型的OS差异可能会受到混杂因素的影响，例如暴露于其他第二代ALK抑制剂。第三，虽然我们的模型使用独立的数据集进行了验证，但包含在验证队列中的患者数量相对较少。因此，有必要使用另一个独立的患者群体对我们的模型进行外部验证。尽管有这些限制，但目前的研究是第一个开发实用模型来预测克唑替尼在ALK阳性非小细胞肺癌。总之，我们发现三个独立的临床因素——ECOG体能状态、转移器官数量和对克唑替尼的反应影响克唑替尼crizotinib在晚期ALK阳性NSCLC中的PFS。基于这些因素，我们还开发了简单实用的PFS预测模型，可以帮助根据预后定义患者组。需要进一步研究以对该预测模型进行外部验证。详情请扫码咨询：