据报道，在 < 10% 的甲状腺乳头状癌和 1%-2% 的非小细胞肺癌中激活RET基因融合。在一项大规模基因组分析研究中，9,693 名乳腺癌患者中仅 16 名 (0.17%) 发现了RET基因融合。赛尔帕替尼 (LOXO-292) 是一种高度选择性和有效的 CNS 渗透性 RET 抑制剂，在具有多种RET改变在正在进行的注册 LIBRETTO-001 研究中。这些结果导致美国食品和药物管理局 (FDA) 最近批准用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌和晚期或转移性RET突变甲状腺髓样和RET融合阳性甲状腺癌。在这里，我们描述了第一个在 LIBRETTO-001 中接受赛尔帕替尼治疗的RET融合阳性乳腺癌患者。
一名 46 岁的绝经前日本女性在第 0 天因正电子发射断层扫描计算机断层扫描 (PET-CT) 成像显示对氟脱氧葡萄糖嗜好而被转诊到近代大学医院。右乳房结节；第 13 天在原医院进行的右侧腋窝淋巴结细针穿刺活检显示具有局灶性微乳头状结构的浸润性癌。雌激素受体（ER）和孕激素受体（PgR）的免疫染色通过Allred评分进行评估，结果她被诊断出患有 IV 期乳腺癌。
使用 FoundationOne Companion Diagnostic Panel（Foundation Medicine，Cambridge，MA）对右侧腋窝淋巴结标本进行靶向下一代测序 (NGS) 分析。第 58 天报告了 NGS 的结果，NGS 鉴定了CCDC6-RET融合（C1；R12），没有其他已知的已知导致人类乳腺肿瘤发生的基因组改变，包括BRCA1或BRCA2 中没有。CTNNB1M739I、KELR14H、METL211W 和MTORR2110Q 被检测为患者肿瘤中意义不明的变异。根据当地的标准护理指南，她从第 14 天到第 91 天接受了他莫昔芬加戈舍瑞林的治疗，但由于右乳房进展和左下肺发现新病变而停止治疗。右侧乳腺肿瘤的再活检显示以下结果：ER Allred 评分 2（PS 1 [< 1%]，IS 1），PgR Allred 评分 2（PS 1，IS 1），HER2 IHC 2+，HER2 荧光原位杂交阴性（HER2/HER2/CEP（着丝粒）17 = 0.9），并且肿瘤浸润免疫细胞上的程序性死亡配体 1 (SP142) 表达为 1%-4%。在第 126 天，在 LIBRETTO-001 研究中，她在提供患者的书面知情同意书以发布信息和图像后，开始接受赛尔帕替尼 (LOXO-292) 治疗，推荐的 2 期剂量为 160 毫克，每天两次。她经历了快速的临床改善，右侧乳房和颈部疼痛和红斑消退。癌胚抗原水平迅速下降，第 147 天的螺旋 CT 成像显示使用 RECIST 版本 1.1 (RECIST 1.1) 获得部分缓解（整体肿瘤减少 -30%），右侧乳房多发肿块、腋窝、颈部和纵隔淋巴结肿大减少，左侧肺转移;在第 231 天重复的后续 CT 扫描显示，使用 RECIST 1.1 显示完全的肿瘤反应。在撰写本文时，她保持完全缓解并接受治疗超过 300 天，所有不良事件均为 1-2 级（皮肤干燥、口干、体重增加、转氨酶和血胆红素增加）。大多数不良事件通过医疗管理恢复到基线，不需要中断或修改剂量。
赛尔帕替尼 (LOXO-292) 是一种一流的选择性 RET 抑制剂，最近获得美国 FDA 批准，用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌和晚期或转移性RET改变的甲状腺癌。9-11然而，对于RET融合阳性乳腺癌患者，目前的标准治疗仅限于激素治疗、化疗和基于激素受体和 HER2 状态的抗 HER2 靶向治疗。
索拉非尼和凡德他尼是对 RET 具有临床前抑制活性的多激酶抑制剂，已用于治疗未经选择的乳腺癌患者，但观察到的临床活性很小。一名NCOA4-RET阳性乳腺癌患者对多激酶抑制剂卡博替尼联合曲妥珠单抗和依西美坦有部分反应，尽管卡博替尼剂量因毒性而减少，总治疗时间短，并且每种药剂的总体抗肿瘤活性尚不清楚。此外，尽管卡博替尼对 RET 具有临床前抑制活性，但其对其他激酶（例如 VEGFR2）的更强抑制作用可能是其临床活性的原因。相比之下，在目前的情况下，高度选择性和有效的 RET 抑制剂赛尔帕替尼 (LOXO-292) 在RET融合阳性乳腺癌患者中表现出持久的单药反应。
据我们所知，这是对选择性RET靶向治疗有完全和持续反应的乳腺癌患者的第一份报告，并增加了可能受益于选择性 RET 抑制的RET融合阳性肿瘤类型的多样性。LIBRETTO-001 继续招募RET融合阳性实体瘤患者，包括乳腺癌。此外，应考虑对难治性乳腺癌患者进行广泛的基因组分析，以确定潜在的可行改变，例如RET基因融合。需要继续表征乳腺癌和其他实体瘤中RET融合的总体频率。微信扫描下方二维码了解更多：
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