他达拉非(Tadalafil)在健康受试者中的药代动力学

　　宗旨

　　表征健康受试者单次和多次给药后的他达拉非（Tadalafil）血浆药代动力学。

　　方法

　　在 13 项临床药理学研究中，计算了接受单次 2.5-20 毫克他达拉非（Tadalafil）剂量的健康受试者的非房室参数。对 237 名受试者结果的综合统计分析提供了全球平均值以及对体重指数 (BMI)、年龄、性别和吸烟状况影响的评估。在三项研究中分析了昼夜变化、食物影响和剂量暴露的比例。在一项单独的研究中评估了多剂量药代动力学，其中 15 名受试者的平行组每天一次接受 10 或 20 毫克他达拉非，持续 10 天。

　　结果

　　他达拉非与平均快速吸收Ç最大值（378微克升-120毫克）在2小时观察到此后，浓度几乎呈单指数下降，平均（第 5、95 个百分位数）t1/2为 17.5 (11.5, 29.6) 小时。平均口服清除率 (CL/F) 为 2.48 (1.35, 4.35) lh-1并且表观分布容积 (Vz/F) 为 62.6 (39.5, 92.1) l。没有发现 BMI、年龄、性别或吸烟对临床意义的影响。暴露不受给药时间的显着影响。根据Cmax 的90% 置信区间评估，食物对生物利用度的影响可以忽略不计和 AUC 平均比率。参数与剂量成正比，表明剂量加倍会使暴露加倍。每天给药一次后第 5 天达到稳态，并且积累（1.6 倍）与t1/2一致。

　　结论

　　他达拉非（Tadalafil）的药代动力学与剂量和时间呈线性关系，不受食物影响。相对于其他磷酸二酯酶 5 抑制剂，全身清除率较低。

　　他达拉非 (Tadalafil) 用于治疗勃起功能障碍，是一种有效、可逆、竞争性的磷酸二酯酶 5 (PDE5) 抑制剂，PDE5 是一种使环磷酸鸟苷 (cGMP) 失活的酶。阴茎海绵体中 PDE5 的抑制会增加细胞内 cGMP 水平，从而促进平滑肌松弛，从而导致阴茎勃起 。与他达拉非在需要时勃起功能障碍患者口服临床试验已经证明增强勃起的响应。单次 20 毫克他达拉非剂量后 16 分钟出现显着的勃起反应和长达 36 小时的作用持续时间已被证明。如本文所述，作用持续时间反映了他达拉非的低全身清除率和延长的消除半衰期。

　　健康受试者的非房室药代动力学分析，作为一个整体，表明在研究条件下与剂量和时间相关的线性药代动力学行为。食物对吸收速度和程度的影响可以忽略不计。因此，可以在不考虑进餐时间或进餐脂肪含量的情况下服用他达拉非。他达拉非在早上的吸收率和程度略低于晚上。其他亲脂性药物也出现了类似的趋势。血浆浓度基本上与剂量成正比，即剂量加倍，他达拉非的暴露量加倍。在整个治疗浓度范围内，血浆蛋白结合是恒定的 (94%)。因此，未结合的他达拉非浓度也与剂量成比例。的6微克升甲总血浆浓度-1对应于未结合的浓度（0.9 N米所需的PDE5的半数最大抑制）在体外。在 14 项临床药理学研究中，没有任何一项发生严重不良事件，并且治疗中出现的不良事件频率与他达拉非的疗效试验结果一致。

　　在每天给药一次（1.6 倍）期间观察到的他达拉非的蓄积基本上类似于由 1/(1 − e–λz ×τ) 给出的单指数消除和 24 小时给药间隔的预期值。多剂量给药后t1/2、CL/F 和Vz/F 的估计值与单剂量值基本相似，这为他达拉非既不诱导也不抑制其自身代谢提供了强有力的证据。微信扫描下方二维码了解更多：