劳拉替尼(lorlatinib)在仅脑进展患者中的研究

　　背景:

　　劳拉替尼（Lorlatinib）是第3代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，用于穿透中枢神经系统(CNS)，克服对第2代ALK TKIs的耐药性。在一项II期研究中，第2代TKIs失效后，lorlatinib表现出显著的颅内(IC)活性。由于停止颅外(EC)进展的治疗可能会混淆对IC反应持久性的评估，我们进行了一项II期研究(NCT02927340)，有选择地评估lorlatinib在ALK+伴有CNS疾病的患者中的活性。

　　方法:

　　在2016年11月和2019年1月之间，两所机构共收治了22名ALK TKI患者，且无其他可测疾病部位。患者接受lorlatinib的起始剂量为100mg QD。主要终点是12周时的IC疾病控制率(DCR)。次要终点为IC的客观缓解率(ORR)、缓解时间(DOR)和无进展生存期(PFS)。

　　结果:

　　在入选的22名患者中，21名(95%)患者接受了第2代ALK TKI治疗，14名(64%)患者曾接受中枢神经系统放疗（放疗和lorlatinib之间的中位时间为21.1个月）。既往ALK TKIs的中位数为2(范围为1 ~ 4)。截至数据截止日期12/15/19，中位随访时间为14个月。12周时，IC-DCR为95%，其中8名患者病情稳定。IC ORR为59%，6个完全反应和7个部分反应。9例(41%)患者在研究中复发，包括3例仅ic, 5例仅ec, 1例联合复发。4名患者继续治疗，超出了单纯ec进展。由于很少发生进展事件，中位IC DOR和PFS无法估计，但12个月时IC无进展率为81% (95% CI: 53%-94%)。12名患者由于病情进展(n = 6)、水肿(n = 1)、肺动脉高压(n = 1)或过渡到商用洛拉替尼(n = 4)而停止了研究治疗。

　　结论:

　　在仅cns的患者中，劳拉替尼在二代ALK 抑制剂上诱导持久的颅内反应，表明cns特异性复发主要由依赖于烷的机制驱动。需要进一步的研究来确定ALK+肺癌患者对lorlatinib敏感性的分子基础。微信扫描下方二维码了解更多：