克唑替尼Crizotinib也可能是ALK阳性ALCL患者的有效治疗方法

　　间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）是一种罕见的侵袭性形式的成熟T细胞淋巴瘤，约占成人非霍奇金淋巴瘤（NHL）的3％和小儿NHL的10％-15％。在所有ALCL病例中，有一半以上带有核磷蛋白（NPM）-间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因。的组成性活化的NPM-ALK融合蛋白从而激活了一些信号传导途径，如磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/AKT和Ras/ERK。　　

　　虽然ALK融合基因阳性（ALK阳性）ALCL患者具有比没有这种融合基因，患有复发性或难治性疾病的更好的结果通常具有短生存。克唑替尼（Crizotinib）（也称为PF-02341066）是一种ALK酪氨酸激酶抑制剂，在ALK阳性ALCL细胞系中具有抗增殖活性。在具有EML4-ALK融合基因的肺腺癌患者中，克唑替尼（Crizotinib）已显示出显着的治疗功效。因此，克唑替尼（Crizotinib）也可能是ALK阳性ALCL患者的有效治疗方法。　　

　　作为异常激活的NPM-ALK的重要下游信号分子之一，雷帕霉素（mTOR）的机制靶标是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，由mTORC1和mTORC2组成。mTORC1的活性受PI3K/AKT和Ras/ERK途径的调控。Vega等证实mTOR通路在ALK阳性ALCL肿瘤和细胞系中经常被激活。在29个案例中，有24个案例中检出了磷酸化的mTOR（占82.8％），在30例案例中有24个检测到了磷酸化的p70S6K（占80％），而在所有31例ALK阳性的ALCL肿瘤中，磷酸化的4E-BP1和总eIF4E均为阳性。　　

　　该途径的激活促进了蛋白质合成，mRNA的帽依赖性翻译，血管生成，侵袭，转移和癌细胞的增殖。口服雷帕霉素类似物Everolimus（也称为RAD001）是mTOR抑制剂。　　

　　证明依维莫司在体外和体内ALCL临床前模型中均能显着抑制肿瘤细胞的增殖。最近，依维莫司还被证明在具有多种NHL亚型的患者中具有临床活性。然而，对于复发或难治性NHL患者，mTOR抑制剂单一疗法的临床疗效尚未获得令人满意的结果，可能是由于激活生存机制的抗药性机制的出现所致。　　

　　先前的研究表明，克唑替尼（Crizotinib）对ALK阳性神经母细胞瘤中mTOR信号传导的抑制作用有限。可以合理假设，同时靶向NPM-ALK和mTOR的策略可能能够克服每种单一疗法的局限性。在这项研究中，我们调查了克唑替尼（Crizotinib）和依维莫司的组合是否在ALK阳性ALCL细胞系中发挥协同抗肿瘤活性。还研究了这种联合治疗的生物学作用机理。详情请扫码咨询：