克唑替尼Crizotinib脱敏尚无明确的方案

　　肝毒性，特别是肝细胞毒性而不是胆汁抑制性，是克唑替尼最常见的副作用之一。在相位超前ALK重排的非小细胞肺癌的III期临床试验，患者36-38％，包括等级，观察到肝酶升高的任何3-4级在14-16％。在crizotinib的1期临床试验中，其中包括晚期ROS1重排NSCLC患者的扩展队列，在28天内14％至22％的患者发生1-3级肝酶升高。　

　　迄今为止，案件克唑替尼诱导的肝毒性的已经报道了自2013年起，包括目前的情况下。除我们以外，所有病例均为8例ALK重排和1例ROS1重排的NSCLC的肝细胞型肝毒性。暴发性肝炎4例，其中致命3例。最初使用克唑替尼的剂量为200至500毫克/天。首次服用克唑替尼后，肝酶异常的发作时间为10到70天（中值29.5天），与临床症状无关。3例致命病例中，开始出现肝酶异常的中位时间为17天。从这些发现，我们可以得出结论：（i）克唑替尼诱导的大多数肝毒性是肝细胞型，（ii）克唑替尼诱导的肝毒性与初始处方剂量无关，并且（iii）肝酶异常的发作时间较短致命病例要比总病例要多。克唑替尼诱导的转氨酶异常通常在治疗的前两个月内发生。因此，建议在头两个月中每两周进行一次肝功能检查。考虑到潜在的早期肝毒性发作，可能需要更频繁地观察以防止致命的后果。　　

　　克唑替尼诱导的肝毒性的潜在机制尚不清楚。药物性肝损伤（DILI）主要分为两类：内在或特异的。本质伤害是剂量依赖性的和可预测的，是由高剂量对肝脏的直接毒性引起的。特质损伤不剂量依赖性的和不可预测的，具有可变等待时间段通常由适应性免疫应答介导的。免疫相关的DILI表现出过敏反应的经典特征，例如发烧，皮疹和嗜酸性粒细胞增多。药物或药物代谢物与细胞蛋白结合，并作为主要组织相容性复合物（MHC）的抗原呈递，从而触发适应性免疫反应。在本例中，患者出现发烧和嗜酸性粒细胞增多，表明克唑替尼诱导的肝损伤与免疫相关，如其他报道的病例所提示。　　

　　风险因素导致患者制定DILI包括遗传，主机相关的，环境因素等，但几乎没有证据来验证这些风险因素，每种药物。一项研究报告说，与克唑替尼诱导的肝损伤相关的危险因素是（i）肝病或HBV携带者的存在，或（ii）同时使用H2拮抗剂或H2拮抗剂/质子泵抑制剂（PPIs; 21）。克唑替尼主要通过细胞色素P450（CYP）3A4代谢，并且可能与CYP3A4抑制剂或诱导剂发生药物相互作用。在本例中，患者的HBV血清学状态显示HBV感染已解决。既未给予患者H2拮抗剂/ PPI，也未给予CYP3A4相关药物。因此，我们无法得出本案的确定风险因素。　　

　　脱敏方法用于重新启动小分子激酶疗法。有两种脱敏方法：缓慢和快速。快速程序的优势在于可以在较短的时间内达到最佳药物浓度，而慢速程序则更安全，成功率更高。克唑替尼脱敏此前报道，在这两个快速和慢速协议。在已报道的克唑替尼的肝毒性病例中，有六例（包括我们自己的）被再次质疑。但是，只有两个≤100mg的病例成功实现了脱敏（15例和本例）。克唑替尼Crizotinib脱敏尚无明确的方案。这些先前的发现表明，如果剂量从≤100 mg克唑替尼开始，达到目标剂量的克唑替尼可能是安全的。详情请扫码咨询：