卡博替尼（Cabometyx）是多种受体酪氨酸激酶的抑制剂，包括VEGFR，MET，TAM激酶，KIT，FLT3，TRKB和TIE2。除了在血管生成，肿瘤生长和转移中的作用外，卡博替尼的几个靶标在免疫抑制中也有作用，特别是VEGFR，MET和TAM激酶。这些信号分子的抑制可能有助于卡博替尼的抗肿瘤免疫调节作用。透明细胞RCC是高度血管生成的肿瘤，由于von Hippel-Lindau（VHL）功能的普遍丧失导致VEGF过表达。增加的局部和循环的VEGF水平具有免疫抑制作用。VEGF抑制单核细胞分化为DC和DC成熟，并促进免疫抑制细胞类型的积累和增殖。这些作用可以通过抑制VEGF途径来逆转，这在临床上可以通过用贝伐单抗或舒尼替尼治疗后mRCC患者中观察到的调节性T细胞和MDSC的减少来证明。
VHL的丧失可能部分解释了ccRCC中MET的过度表达，这是通过HIF转录因子的上调引起的。MET的过表达在mUC中也很明显，但不认为是由于特定的遗传改变所致。MET信号传导促进肿瘤细胞的存活，侵袭和转移，并驱动PD-L1在RCC肿瘤细胞中的表达。MET也与免疫抑制有关，并在几个免疫细胞亚群中表达。在小鼠黑素瘤模型中，检查点封锁导致MET依赖性募集的免疫抑制性嗜中性白细胞亚群使T细胞抗肿瘤活性减弱。这种中性粒细胞介导的抑制作用被MET抑制所阻断，同时肿瘤对检查点抑制的反应也随之增加。
AXL是研究最广泛的TAM激酶家族成员，其表达与T细胞排斥有关，对检查点抑制剂具有抗性。在临床前模型中，肿瘤细胞上的AXL表达抑制了MHC 1类的表达和促进髓样细胞因子的分泌，并降低了免疫细胞的浸润水平。在黑色素瘤患者中，AXL mRNA表达水平升高与抗PD-1治疗的耐药性相关。AXL和MER均可促进肿瘤相关免疫细胞的免疫抑制表型。例如，AXL激活抑制了DC的活性，而肿瘤相关巨噬细胞上的MER激活则促进了对M2免疫抑制表型的极化。结果，在MER敲除小鼠肿瘤模型中，肿瘤生长不佳。肿瘤相关巨噬细胞和CD8+T细胞的浓度以及IL12细胞因子水平升高。
几项研究强调了卡博替尼的抗肿瘤免疫调节作用，既可以通过肿瘤相关的免疫细胞间接获得，也可以通过肿瘤细胞直接获得。通常，所报道的作用与卡博替尼的靶标抑制谱以及上文讨论的单个靶标在肿瘤和免疫细胞上的作用是一致的。卡波替尼在临床前肿瘤模型中的净作用是促进更具免疫允许的环境，并增强免疫指导疗法的活性。在体外，用卡博替尼治疗肿瘤细胞可诱导1类MHC表达，使细胞更易受T细胞介导的杀伤作用。AXL通过1类MHC抑制抗原呈递;因此，抑制AXL可能在这一结果中起作用。卡波替尼还逆转了在MET配体肝细胞生长因子（HGF）治疗的RCC肿瘤细胞中观察到的MET依赖性PD-L1表达增加。
在一些临床前模型中已经研究了卡巴替尼对体内免疫细胞的作用。在鼠类结肠癌模型中，卡博替尼增加了肿瘤CD8+T细胞的浸润并减少了肿瘤相关巨噬细胞和MDSC的数量，当卡博替尼与癌症疫苗联合使用时，这种作用得到了增强。在鼠去势抵抗性前列腺癌（CRPC）模型中，卡博替尼诱导的肿瘤清除与肿瘤细胞中嗜中性粒细胞趋化因子的释放增加和强大的嗜中性粒细胞浸润有关。在另一个CRPC模型中，卡博替尼减少了MDSC的数量和活性，削弱了它们抑制效应T细胞增殖的能力。
MDSC募集和功能所必需的关键细胞因子（例如CCL5，CCL12，CD40和HGF）的数量也减少了。在这种模型中，卡博替尼单药治疗或联合抗–CTLA-4 /抗–PD-1检查点抑制剂疗法均对肿瘤生长有中等程度的影响。然而，卡博替尼在联合使用时与双重检查点抑制剂疗法协同作用，对肿瘤的生长和转移具有深远的影响。尽管有限，但有关卡波替尼的免疫调节作用的可用临床数据与临床前数据一致。在卡波替尼治疗的mUC患者的I期试验中，观察到外周调节性T细胞减少。在卡博替尼在三阴性乳腺癌患者的II期试验中，据报道CD8+T细胞持续增加，外周MDSC减少。
总之，这些研究表明卡波替尼对适应性免疫系统和先天性免疫系统细胞的影响，与检查点抑制或癌症疫苗联合使用时，会产生协同的抗肿瘤免疫激活作用。这些数据为正在进行的卡博替尼与下文讨论的检查点抑制剂联合进行的临床试验提供了理论依据。现在卡博替尼价格多少？更多详情可咨询下方微信。
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