劳拉替尼(lorlatinib)治疗失败原因

　　晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的当前治疗范例是采用顺序ALK靶向疗法进行治疗，通常从第一代到第二代再到第三代ALK抑制剂。尽管这种治疗方法显着改善了临床结局，但获得性耐药始终会发展并导致临床复发。在本报告中，我们集中于对第三代ALK抑制剂劳拉替尼（lorlatinib）的耐药性，该药物被广泛认为是一种或多种先前的ALK抑制剂失败后对ALK阳性患者的标准治疗方法。

　　使用基于体外细胞的加速诱变筛选，我们鉴定了多种不同的化合物ALK赋予劳拉替尼耐药性的突变，但没有单个ALK突变能够引起高水平的劳拉替尼耐药性。重要的是，在来自患者的劳拉替尼耐药的肿瘤标本中，靶向耐药机制仅由化合物组成，而不是由单个ALK突变组成。此外，两个化合物的ALK在我们的诱变筛选鉴定突变-ALKC1156Y / L1198F和ALKG1202R / L1196M -也分别在患者中鉴定，确认该屏幕的效用在发现性的临床相关机制。与以前的研究一致，我们证明了对ALK抑制的抗性是一个动态的克隆过程。劳拉替尼前肿瘤中的ALK突变体克隆产生耐劳拉替尼的化合物ALK突变体亚克隆。

　　ALK阳性NSCLC中复发的靶向耐药性突变的演变高度让人联想到其他致癌基因致癌的癌症。例如，在EGFR突变的T790M阳性NSCLC中，第三代EGFR抑制剂osimertinib最初是高度有效的，但肿瘤最终会产生获得性耐药。在大约30％的病例中，耐药性归因于EGFRC797S突变的获得，通常与T790M顺式结合。像ALKG1202R / L1196M一样，包含T790M / C797S的EGFR突变株对所有可用的激酶抑制剂均具有抗性。但是，与EGFR相反突变型NSCLC，其中T790M本质上是第一代和第二代抑制剂失效后唯一观察到的靶向耐药突变，在对第一代和第二代耐药的肿瘤中可能出现许多（> 10）不同的单个ALK激酶结构域突变ALK抑制剂。大量的单个ALK突变可作为多种化合物ALK突变的底物，这些化合物可驱动对劳拉替尼的耐药性。导致多个不同的化合物的抗性突变基于目标抗性突变的类似逐步积累在慢性骨髓性白血病（CML）被观察到与顺序ABL的TKI处理过的。因此，ALK阳性肺癌的耐药性可能更密切地反映了BCR-ABL驱动的CML的耐药性，而不是EGFR突变的NSCLC。

　　我们对劳拉替尼耐药性的研究对ALK阳性肺癌领域具有若干重要意义。首先，随着第二代和第三代ALK抑制剂可用性的增加，绝大多数ALK阳性患者将接受连续的ALK抑制剂治疗，大约35％的患者将在lorlatinib上发生复合性ALK耐药性突变。基于体外诱变筛选，我们鉴定了24种与劳拉替尼耐药相关的化合物ALK突变，其中两个在患者中也发现。化合物ALK的全面分类需要临床中出现的突变来确定常见的配对，并确定有希望的药物开发靶标。

　　由于溶剂前沿的ALKG1202R突变是继第二代ALK抑制剂之后常见的激酶结构域突变，因此，含G1202R的化合物突变可能成为继第二和第三次复发后复发的患者中常见的靶向耐药机制世代抑制剂。化合物G1202R / L1196M突变体对所有已知的ALK抑制剂均具有耐药性，并且基于结构模型研究，我们预测其他含G1202R的化合物突变可能同样具有顽固性。但是，并非所有复合ALK突变对于当前可用的ALK抑制剂必不可少。先前我们证明了化合物ALK C1156Y / L1198F突变体对下一代抑制剂具有抗性，但对克唑替尼敏感。在我们的诱变筛选中，我们确定了该突变以及其他包含L1198的化合物突变，所有这些突变都预计对克唑替尼敏感。因此，在接受序贯ALK抑制剂治疗的患者中，在耐药时进行重复活检对于鉴定难治性与再敏化性化合物突变以及选择最有效的治疗策略至关重要。微信扫描下方二维码了解更多：