克唑替尼(Crzotinib)用于ALK阳性肺癌

　　克唑替尼（Crzotinib）是一种酪氨酸激酶ALK，ROS1和MET的小分子抑制剂，它的发展掀起了革命性的变革，该疾病治疗了具有变性间变性淋巴瘤激酶（ALK）染色体重排的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。但是，对克唑替尼的耐药性总是通过多种机制产生的。在过去的几年中，出现了一系列新型且更有效的ALK抑制剂，用于治疗ALK阳性的NSCLC，包括ceritinib（LDK378），alectinib（RO5424802 / CH5424802），AP26113，ASP3026，TSR-011，PF-06463922 ，RXDX-101，X-396和CEP-37440。携带ALK的癌症重排也可能易受热激蛋白90抑制剂的治疗。这篇综述着重于这些化合物的药理和临床特性，无论是作为单一疗法还是与其他药物联用。随着众多ALK抑制剂的研发，还讨论了如何研究这些试剂并最终开具处方的挑战。

　　在2010年PROFILE 1001研究结果发表后，克唑佐替尼对ALK阳性NSCLC患者临床病程的影响迅速得到认识。在该开放标签的1期研究中，82例ALK阳性NSCLC患者用克唑替尼治疗。观察到ORR为57％，另外33％的患者观察到疾病稳定。一般情况下，克唑替尼的耐受性良好，常见的不良反应是轻度的胃肠道症状。该队列的82名患者在1岁和2岁时的OS率分别为74％和54％。来自149位患者的第一阶段研究的最新结果显示，ORR为60.8％，中位PFS为9.7个月。9同样，正在进行的crizotinib的2期研究（PROFILE 1005）显示缓解率为59.8％，中位PFS为8.1个月。根据第一阶段和第二阶段研究的缓解率，美国食品和药物管理局于2011年加速批准了克唑替尼。

　　在一项开放标签的ALK阳性NSCLC患者的3期开放临床试验（PROFILE 1007）中，将克唑替尼与单药化疗（培美曲塞[Alimta，Lilly]或多西他赛）进行了比较，该患者先前曾接受铂类化疗后疾病进展。与化疗相比，克唑替尼的中位PFS明显更长（7.7 vs 3.0个月；危险比[HR]，0.49；P<.001）和更高的缓解率（65％vs 20％；P<.001）。克唑替尼组的患者报告说，与化疗组相比，克唑替尼组的整体生活质量得到了改善，肺癌相关症状得到了更好的缓解。克唑替尼组更常见的不良反应包括视觉障碍，胃肠道症状和转氨酶水平升高。化疗组的患者出现更多的疲劳，脱发和呼吸困难。在这项研究中，两组之间的OS无差异（克唑替尼20.3个月，化疗22.8个月； HR，1.02；P= 0.54），这可能是由于大多数患者从化疗过渡到克唑替尼所致。但是，在一项回顾性分析中，将30例接受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者与23例从未接受克唑替尼的ALK阳性对照进行比较，OS分别在1年（70％比44％）和2年（55％）更高。接受crizotinib的患者中则为12％）。在PROFILE 1014研究的第一线研究中，也将克唑替尼与化学疗法进行了比较，其主要终点为PFS。这项研究的结果尚未报道。

　　ALK重排或突变是NSCLC以外的几种肿瘤类型的主要致癌驱动因素，克唑替尼似乎在这些癌症中也具有活性。大约50％的炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）携带ALK重排，以及几名ALK重排的IMT患者对克唑替尼产生了部分反应。克唑替尼的持久反应也已经在成人和儿童患者大量预处理，化疗难治，ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤观察。ALK突变在大约10％的神经母细胞瘤病例中检测到酪氨酸激酶结构域；最常见的氨基酸取代是R1275Q和F1174L。无论是在临床前模型和在阶段1次的神经母细胞瘤的临床试验，克里唑替尼已被证明是与R1275Q突变情况的有效抑制剂，但不是F1174L突变;该发现与以下事实一致：F1174L也被描述为在ALK重排的IMT中赋予对克唑替尼耐药的后天突变。在其他癌症类型中，ALK也有20种基因组异常，包括肾细胞癌，横纹肌肉瘤，甲状腺癌，例大肠癌，扁平状黑色素瘤及其他，但尚未描述在这些患者人群中使用ALK抑制剂的情况。

　　微信扫描下方二维码了解更多：