在克唑替尼CrizotinibCrizotinib给药期间显示出多个囊肿和肾脏功能障碍

　　克唑替尼对间变性淋巴瘤激酶阳性和c-ros癌基因1阳性非小细胞肺癌非常有效。肾功能不全与克唑替尼治疗有关，但机制尚不清楚。在这里，我们报告一例间变性淋巴瘤激酶阳性的非小细胞肺癌，在克唑替尼给药期间显示出多个囊肿和肾脏功能障碍。我们还提供了表明长期克唑替尼治疗可通过激活肿瘤坏死因子-α/核因子-κB信号通路诱导肾脏纤维化和功能障碍的结果。总之，这项研究显示了克唑替尼的肾脏有害作用，表明在克唑替尼治疗期间需要仔细监测肾功能。　

　　克里唑替尼是几种受体酪氨酸激酶，包括间变性淋巴瘤激酶（ALK），肝细胞生长因子受体（HGF受体，原癌基因c-Met的）和c-ROS癌基因1（ROS1）的选择性抑制剂。ALK重排在患有非小细胞肺癌（NSCLC）[大约5％的发现]。克里唑蒂尼是针对高效ALK阳性和ROS1阳性非小细胞肺癌的临床应用已经在许多国家。美国食品药品监督管理局于2011年批准了克唑替尼用于ALK阳性NSCLC的临床应用，并于2016年批准了ROS1阳性NSCLC的临床应用。然而，在克里唑替尼[临床试验已经报道几种副作用，如胃肠不适，视力障碍和间质性肺病。肾囊肿和肾脏功能障碍也已报道与克里唑替尼[治疗的患者。但是，与克唑替尼治疗相关的肾脏并发症的潜在机制尚不清楚。　　

　　在这项研究中，我们报道了在克唑替尼治疗期间ALK阳性NSCLC伴有多个肾囊肿和肾功能不全的情况，并描述了在实验小鼠模型中长期服用克唑替尼后观察到的功能和病理变化。　　

　　与克里唑替尼治疗相关的复杂肾囊肿的发展已经预先记录。一项回顾性研究在三十二名接受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC的台湾患者中，有七名患者出现了在停药后退缩的肾囊肿。在另一项对十七例克唑替尼治疗的肾囊肿患者的回顾性分析中，尽管大多数患者无症状，但有七名患者的囊性生长显示相邻结构受压。克里唑替尼治疗期间肾囊肿的演化模式是可变的，但大多数肾囊肿是无症状的，放大或自发地倒退而不克里唑替尼撤出。在某些情况下，停药后囊肿消退。在这里，我们还显示了在克唑替尼给药期间出现多个肾囊肿的ALK阳性非小细胞肺癌病例。尽管这不是首例病例报告，但在此介绍它是为了进一步说明这种与治疗相关的不良反应在临床实践中的相关性，并强调阐明机械通路的迫切需要。　

　　克唑替尼治疗期间导致囊性形成和肾功能不全的机制途径尚不清楚。先前的研究表明，肝细胞生长因子（HGF）及其受体c-Met促进囊肿形成。MAPK/ERK和/或的Stat3的HGF介导的激活似乎是囊性形成[的重要介质]。克唑替尼抑制c-Met，因此c-Met参与药物作用将是矛盾的。在这里，我们证实了克唑替尼对c-Met有抑制作用，但在克唑替尼治疗的小鼠中未发现Mapk/Erk或Stat3信号途径的显着激活。这表明替代机制可能与克唑替尼介导的肾脏囊肿发生有关。值得注意的是，在本报告中，克唑替尼治疗期间患者的肾囊肿恶化，长期服用该药后，小鼠先前存在的肾囊肿扩大。　　

　　基于这些发现，可以合理地推测，仅在患有既往存在肾囊肿的受试者中会出现肾囊肿，随后在克唑替尼给药期间肾囊肿会扩大并在放射学上可检测到。在我们的研究中接受克唑替尼治疗的小鼠未发现囊肿的新发展。在我们目前的实验小鼠模型中缺乏囊性形成可能是由于对药物的暴露太少或缺乏疾病发展的物种依赖性的缘故。　　

　　NSCLC患者也可以具有较低的估计的肾小球滤过率或停药[后改善克里唑替尼治疗期间肾功能障碍。克唑替尼治疗前患有NSCLC和肾功能不全的患者，如果用克唑替尼治疗，则肾功能受损。肾功能不全的原因尚不清楚。在肾功能不全的急性期进行的一例肾脏活检揭示了血管溶解和急性肾小管坏死的组织病理学发现，但在该疾病的慢性期没有活检的报道。　　

　　我们的结果与这些观察结果一致。在这里，我们显示长期接受克唑替尼的小鼠具有肾功能不全，这表现为血肌酐水平高，尿液总蛋白与肌酐比例升高，尿液肌酐和尿素尿素氮水平较低。有趣的是，PCR分析显示胶原蛋白I的mRNA高表达，并且组织病理学研究显示，与未治疗的同类小鼠相比，用克唑替尼治疗的小鼠肾脏的肾小球系膜扩张异常和间质胶原沉积增加，表明克唑替尼在肾脏中具有促纤维化活性。　　

　　克唑替尼治疗期间肾脏的纤维化和受损的功能障碍可以通过阻断肾脏中HGF/c-Met途径的保护性和抗纤维化活性来解释。已知HGF/c-Met信号通路可促进：（1）通过截获Smad2/3信号转导来抑制肾间质成纤维细胞；（2）减少TGFβ1介导的增殖；（3）成纤维细胞的分化和分泌活性；和（4）足细胞损伤和蛋白尿[的改善27，28，29，30，31，32，33]。在这里，我们发现与未治疗的小鼠相比，用克唑替尼治疗的小鼠的Smad2/3磷酸化没有变化。此外，克唑替尼给药后肾脏中的Akt磷酸化可能通过抑制成肌纤维细胞的凋亡而促进纤维化。　　

　　然而，我们发现，在克唑替尼治疗的小鼠中，p-IκB/t-IκB比值的升高与c-Met磷酸化水平的降低以及TNFα和IL-6水平的升高相关，证明了NF-κB途径的激活增加与对照组相比。TNF家族的细胞因子能够激活NF-κB信号传导途径和NF-κB的活化可诱导在TGFβ无关的方式[胶原表达和引起组织纤维化。的NF-κB途径也可引起通过促进上皮细胞的分化成纤维细胞组织纤维化。轴已报道的HGF/c-Met的减少NF-κB[活化。因此，可以想象的是，克唑替尼对c-Met的抑制通过触发NF-κB途径的激活而引起肾损伤和随后的纤维化。但是，在将来的研究中也应评估其他TGFβ/Smad依赖性途径在与克唑替尼相关的肾纤维化中的潜在作用。　　

　　仅一例的报告，实验研究中使用的小鼠数量少以及克唑替尼给药后未观察到新生的囊性形成的事实是本研究的局限性。　　

　　简而言之，这项研究为克唑替尼Crizotinib治疗的肺癌患者引起肾脏形态异常和功能障碍的可能机制途径提供了新证据。详情请扫码咨询：