克唑替尼（赛可瑞）已被批准用于具有c-ROS-1（ROS1）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的晚期肺腺癌患者。我们报道了一位患有ROS1重排的肺腺癌的患者，该患者发展了克唑替尼诱导的混合性/胆汁淤积型肝损伤。由于肝毒性，该患者在第34天后停用克唑替尼。24天后，转氨酶和C反应蛋白（CRP）正常化后，使用口服脱敏方法恢复了克唑替尼。该患者因肝损伤的复发得以成功治疗，因此能够继续进行治疗。
克唑替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），最初被设计为c-Met抑制剂。克唑替尼还抑制间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1激酶。在ROS1重排的晚期NSCLC中，克唑替尼已显示出显着的抗肿瘤作用，并已于2016年3月在美国和2017年5月在日本获批用于治疗。
作为一线治疗，患者在第1天接受顺铂（75 mg / m2）给药，培美曲塞（500 mg / m2））在第1天进行为期3周的循环。3个周期后，观察到部分反应，但血清肌酐水平已增加至1.0 mg / dL，估计的肾小球滤过率（eGFR）为43 mL / min。活检组织的其他分子测试显示ROS1重排。作为二线治疗，从2018年3月开始，克唑替尼开始以250 mg每天两次的剂量开始。23天后，血液检查显示丙氨酸氨基转移酶（ALT）略有增加。给予熊去氧胆酸300mg /天。七天后，她表现出品位下降。血液测试表明，除了C反应蛋白（CRP）增加到7.34 mg / dL之外，肝功能测试也恶化了：血清氨基转移酶和碱性磷酸酶（ALP）显示1级毒性水平，但总胆红素正常。谷胱甘肽300毫克/天被添加到她的方案中。
24天后，当血清转氨酶和CRP恢复正常时，患者恢复了克唑替尼。剂量从100毫克/天开始，逐渐增加到400毫克/天（200毫克，每天两次）。在每天300 mg的给药过程中，每天给予200 mg克唑替尼，隔天再给予200 mg。当剂量增加至300或400 mg /天时，我们注意到ALT略有增加。在撰写此报告时，我们发现血清中抗核抗体（1:40）呈弱阳性，抗平滑肌抗体呈阴性。鉴于克唑替尼的去挑战改善了肝毒性，并且克唑替尼的再挑战引起了相似的肝毒性复发，我们证实了先前的肝毒性是由于克唑替尼引起的。
2018年12月，在开始重新施用克唑替尼后的8个月，该患者病情稳定，克唑替尼诱发的肝毒性复发可控。
肝毒性，特别是肝细胞毒性而不是胆汁抑制性，是克唑替尼常见的副作用之一。在相位超前ALK重排的非小细胞肺癌的III期临床试验，患者36-38％，包括等级，观察到肝酶升高的任何3-4级在14-16％。在克唑替尼的1期临床试验中，其中包括晚期ROS1重排NSCLC患者的扩展队列，在28天内14％至22％的患者发生1-3级肝酶升高。
迄今为止，10案件克唑替尼诱导的肝毒性的已经报道了自2013年起，包括目前的情况下。除我们以外，所有病例均为8例ALK重排和1例ROS1重排的NSCLC的肝细胞型肝毒性。最初使用克唑替尼的剂量为200至500毫克/天。首次服用克唑替尼后，肝酶异常的发作时间为10到70天（中值29.5天），与临床症状无关。3例致命病例中，开始出现肝酶异常的中位时间为17天。
从这些发现，我们可以得出结论：（i）克唑替尼诱导的大多数肝毒性是肝细胞型，（ii）克唑替尼诱导的肝毒性与初始处方剂量无关，并且（iii）肝酶异常的发作时间较短致命病例要比总病例要多。克唑替尼诱导的转氨酶异常通常在治疗的前两个月内发生。因此，建议在头两个月中每两周进行一次肝功能检查。考虑到潜在的早期肝毒性发作，可能需要更频繁地观察以防止致命的后果。
克唑替尼诱导的肝毒性的潜在机制尚不清楚。药物性肝损伤（DILI）主要分为两类：内在或特异的。本质伤害是剂量依赖性的和可预测的，是由高剂量对肝脏的直接毒性引起的。特质损伤不剂量依赖性的和不可预测的，具有可变等待时间段通常由适应性免疫应答介导的。免疫相关的DILI表现出过敏反应的经典特征，例如发烧，皮疹和嗜酸性粒细胞增多。药物或药物代谢物与细胞蛋白结合，并作为主要组织相容性复合物（MHC）的抗原呈递，从而触发适应性免疫反应。在本例中，患者出现发烧和嗜酸性粒细胞增多，表明克唑替尼诱导的肝损伤与免疫相关，如其他报道的病例所提示。微信扫描下方二维码了解更多：
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