卡博替尼(cabozantinib)和达沙替尼对ASPS更有效

　　肺泡软组织肉瘤（ASPS）是一种极为罕见的转移性软组织肿瘤，预后较差，尚未建立有效的全身疗法。因此，需要开发新颖的有效治疗方法。酪氨酸激酶（TKs）被越来越多地用作多种癌症的治疗靶标。这项研究的目的是确定新的治疗目标TK，并阐明TK抑制剂（TKI）在ASPS治疗中的功效。

　　为了鉴定ASPS中的新型治疗靶TK，我们使用体外试验评估了三种TKI（帕唑帕尼，达沙替尼和卡博替尼）对ASPS细胞的抗肿瘤作用和激酶活性。基于这些结果，我们除了使用通过几种TKI的体内测定来确定这些物质和准确靶点的功效的抗肿瘤活性之外，还使用蛋白质印迹法研究了已鉴定靶点的磷酸化活性。

　　结果：

　　在使用pazopanib，卡博替尼（cabozantinib）和dasatinib进行的细胞增殖和侵袭试验中，所有三种TKI均抑制了ASPS细胞中的细胞生长。细胞增殖和侵袭实验的统计分析表明，达沙替尼在细胞增殖实验中具有显着的抑制作用，而卡博替尼在两种实验中均表现出对细胞功能的显着抑制作用。通过蛋白质印迹，我们还证实卡波替尼抑制c-MET磷酸化，而达沙替尼以剂量依赖性方式抑制SRC磷酸化。接受卡博替尼和达沙替尼的小鼠的肿瘤体积明显小于对照动物，证明了这些物质的体内抗肿瘤活性。

　　我们的研究结果表明，卡博替尼和达沙替尼对ASPS细胞可能比帕唑帕尼更有效。这些体外和体内数据表明，c-MET可能是ASPS的潜在治疗靶标，卡博替尼可能是ASPS患者（包括对帕唑帕尼耐药的ASPS患者）特别有用的治疗选择。

　　作为ASPS是极其罕见的恶性肿瘤与预后不良，具有潜在的治疗靶的鉴定是必要的。TK是各种癌症中的关键治疗靶标，几种TK靶标的利用已大大改变了癌症治疗策略，例如伊马替尼在慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤中的应用，曲妥珠单抗在乳腺癌中的应用以及吉非替尼在肺癌中的应用。帕唑帕尼最近被美国FDA批准用于晚期STS的临床治疗。帕唑帕尼是一种新型的TKI靶向PDGFR，VEGFR，和c-kit。一些研究报告的ASPS帕唑帕尼治疗可接受的响应率，尽管大多数类型的STS中的低响应率。中村等。揭示12例ASPS患者中有4例（33.3％）达到了部分缓解（PR），而由几种组织学类型的STS组成的156例（8.3％）患者中只有13例通过帕唑帕尼治疗实现了PR。

　　在本研究中，帕唑帕尼抑制了ASPS细胞中的细胞生长。在细胞增殖和侵袭的统计分析中，帕唑帕尼在两种试验中均显示出抑制趋势。基于在以前的研究中基因表达图谱，示出了ASPS VEGF和VEGFR 高表达。因此，帕唑帕尼可能通过VEGF和VEGFR抑制ASPS中的细胞生长。令人惊讶的是，体外对pazopanib，cabozantinib和dasatinib的研究发现，cabozantinib和dasatinib均显示出对ASPS的显着抑制作用，尽管pazopanib缺乏对细胞生长的显着抑制作用。基于ASPS基因表达谱和卡博替和在以前的研究中描述达沙替尼的TK目标，我们验证了针对c-MET卡博替和达沙替尼对SRC作用效果。我们发现cabozantinib完全抑制c-MET磷酸化，而dasatinib抑制ASPS细胞中的Src磷酸化。鉴于这些发现，我们认为卡博替尼和达沙替尼可能抑制ASPS细胞的生长。

　　卡博替尼是小分子抑制剂同时靶向c-Met的，VEGFR2，FLT3，的c-Kit，RET。在我们的研究中，卡博替尼治疗ASPS细胞对细胞增殖和侵袭具有明显的抑制作用。卡博替也抑制c-Met的磷酸化以依赖于浓度的方式。MET是编码TK受体和原癌基因c-MET基因。几项研究已经报道了c-Met的在ASPS 过表达，和ASPS样品已经显示的c-Met活化。功能数据链接特性易位（ASPL-TFE3在ASPS）到ASPL-TFE3融合基因，其被示出为上调c-Met受体TK的表达。这些目前和以前的数据表明卡博替尼可通过MET途径调节ASPL-TFE3。

　　总之，我们的结果表明，卡博替尼和达沙替尼通过抑制ASPS细胞的生长和侵袭中的一种或两种，表现出抗肿瘤活性，部分原因是它们分别抑制了c-MET和SRC。这些当前和先前的数据表明，c-MET可能是ASPS细胞中的主要靶标。这些发现表明卡博替尼对ASPS患者，特别是对帕唑帕尼具有抗药性的患者可能是一种有用的治疗选择。微信扫描下方二维码了解更多：