卡博替尼(XL184)的强大活性

　　用于治疗转移性结直肠癌（mCRC）的抗血管生成治疗不可避免地会导致治疗耐药性。MET的上调可能对获得性抗VEGF耐药起重要作用。我们以前曾报道过卡博替尼（XL184）是一种受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，包括MET，AXL和VEGFR2，在源自mCRC患者的肿瘤外植体模型中具有有效的抗肿瘤作用。

　　在这项研究中，我们使用瑞戈非尼作为对照，检查了卡博替尼敏感性的机制。在10个PDX小鼠模型中，将肿瘤生长抑制指数（TGII）用于比较每天28 mg / kg卡博替尼与每天10mg / kg瑞戈非尼的治疗效果，最多持续28天。体内血管生成和葡萄糖摄取，使用动态对比度增强（DCE）-MRI和[评估18F] -FDG-PET成像。RNA Seq，RTK分析和免疫印迹分析用于评估体内和体外的基因途径调控。TGII的分析表明，与瑞戈非尼相比，卡博替尼具有显着的抗肿瘤作用（平均TGII 3.202对48.48； P = 0.007）。与基线相比，卡博替尼显着降低了血管和葡萄糖摄取。基因途径分析表明，卡博替尼与对照组相比显着降低了糖酵解中涉及的蛋白活性，而自噬中涉及的蛋白上调，而瑞戈非尼则没有。两种单独的抗自噬剂SBI-0206965和氯喹的组合，再加上卡博替尼，可增加体外细胞凋亡。与雷戈非尼相比，卡博替尼显示出显着的抗肿瘤活性，肿瘤血管减少，自噬增加和细胞代谢改变。我们的研究结果支持进一步评估卡博替尼和针对CRC自噬的组合方法。

　　卡博替尼是一种口服生物可利用的小分子抑制剂，是多种激酶的重要抑制剂，这些激酶对癌细胞的生长，血管生成和代谢至关重要，包括VEGFR2 / KDR，MET，AXL，RET，TIE2和KIT。尽管瑞戈非尼的激酶靶标特征相似，但它不抑制MET。卡博替已证明活性多种肿瘤类型和已经获得FDA批准用于治疗先前处理的转移性肾细胞癌和转移性甲状腺髓样癌。先前我们证明了用卡博替尼治疗CRC患者衍生的异种移植物（PDX）在CRC外植体模型中可有效抑制80％的已治疗肿瘤的肿瘤生长。结论是，MET和VEGFR2的双重抑制对卡博替尼的抗肿瘤作用至关重要。

　　在这项研究中，我们旨在使用瑞戈非尼作为对照研究卡博替尼在大肠癌PDX模型中的抗肿瘤作用机制。我们假设，由于MET和VEGFR2的双重抑制以及潜在的其他代谢和自噬机制，卡博替尼的抗肿瘤活性将优于CRC PDX模型中的瑞戈非尼。

　　我们先前证明卡博替尼在结直肠PDX模型中发挥有效的抗肿瘤作用。10个CRC外植体中有7个显示出显着的抗肿瘤作用，而9个卡博替尼敏感的CRC外植体中有5个显示出肿瘤消退。在这项研究中，使用瑞戈非尼（FDA批准用于抗药性晚期大肠癌）作为比较剂，我们显示卡博替尼在CRC PDX模型中抑制肿瘤生长方面具有优势，并且机理研究表明卡博替尼在该模型中具有独特的药效学作用。10种CRC外植体中只有1种CRC036表现出了瑞戈非尼抗肿瘤作用增强的趋势。选择用于PDX模型的剂量，以估算血浆药物在人体可达到的药效学范围内的暴露程度。

　　临床前研究已经证明MET在促进抗VEGF治疗的抗性作用。与VEGF激活一样，已证明MET信号传导是内皮血管生成的有效诱导剂。虽然尚不知道MET和VEGF受体家族会相互作用或彼此磷酸化，但这些激酶可协同激活类似的下游中间体，包括FAK，MAPK和AKT。来自临床前研究的数据还显示，MET激活通过其他常见的信号传导中间物（例如，包含SRC同源2域的蛋白质（SHCs））促进血管生成。体内和体外研究表明，通过抑制MET可以减少血管生成，从而导致细胞凋亡。在这项研究中，显示出卡博替尼由DCE-MRI中，已经显示出与肿瘤血管相关，并在临床前和临床研究（血管发生的技术测量相比瑞戈非尼在肿瘤血管一个显著减少）。尽管卡博替尼和瑞戈非尼都通过VEGFR2抑制具有抗血管生成特性，但双重MET和VEGFR2双重抑制可能解释了观察到的在肿瘤血管形成方面的治疗效果差异。此外，卡博替尼还可以更大程度地观察到血管生成介质VEGFR2和TIE2的蛋白质表达几乎立即持续下降。

　　我们的结果表明，卡博替尼在体外和体内均具有比瑞戈非尼更高的抗肿瘤作用使用CRC外植模型。通过抑制包括PI3K / AKT / mTOR在内的多个串扰通路，MET和VEGFR2的双重抑制作用协同发挥作用，增强抗血管生成反应。多种激酶途径的抑制产生从糖酵解到自噬的新陈代谢变化，作为卡博替尼治疗期间获得性耐药和细胞存活的方法。卡博替尼与抗自噬剂的组合可增加HCT116和HT29 CRC细胞系的凋亡。这些发现需要进一步研究卡博替尼在CRC和靶向自噬的联合方法中的应用。目前正在开发一项临床试验，以研究卡博替尼在难治性mCRC患者中的疗效。微信扫描下方二维码了解更多：