克唑替尼crizotinib通过氧化DNA损伤减少胃癌生长并触发生存前akt信号

　　胃癌（GC）是世界范围内常见的胃肠道恶性肿瘤，预后差且复发频繁。迫切需要确定有效的GC治疗方法。克唑替尼是一种多靶点，临床上可应用的口服酪氨酸激酶抑制剂，已被批准用于肺癌，但其在GC高度异质性疾病中的用途尚不清楚。这项研究的目的是研究（S）-克唑替尼在抑制GC生长中的抗癌机制。培养人GC细胞系（SGC-7901和BGC-823）和耐（S）-克唑替尼的BGC-823/R，以确定（S）-克唑替尼对细胞生存力，细胞凋亡，氧化剂生成和细胞的影响周期进展。　

　　用各自的药理学阻断剂测试了ROS，Akt信号转导，MTH1和DNA损伤的参与。使用异种移植肿瘤小鼠确定（S）-克唑替尼的体内抗肿瘤作用。结果表明（S）-crizotinib降低了GC细胞的活力，诱导了生长停滞和凋亡，并增加了NAC抑制的γH2AX和Ser1981-磷酸化ATM的水平。（S）-克唑替尼的抗癌机制独立于MTH1。　　

　　此外，ATM激活的Akt，一种前生存信号，其抑制作用进一步增强了（S）-克唑替尼诱导的异种移植小鼠中GC细胞生长和肿瘤生长的抑制作用，并使抗性GC细胞重新敏感于（S）-克唑替尼。（S）-crizotinib通过氧化DNA损伤机制减少了GC细胞和肿瘤的生长，并触发了生存前Akt信号传导。　　

　　胃癌（GC），一个常见的恶性肿瘤全球，是全球领先的癌症相关死亡的原因二，发达国家的第三大原因。尽管在GC患者远处转移，复发高和预后不良的管理的进展仍然存在，有限的治疗选择和<1岁，中位存活。　　

　　另一个挑战是，GC是一种高度异质性疾病，其病因是多因素的，并且复杂的宿主遗传和环境因素也对其产生贡献。迄今为止，美国食品药品监督管理局仅批准了少数几种靶向分子治疗剂，例如曲妥珠单抗（抗表皮生长因子受体2（ERBB2）抗体）和雷莫昔单抗（抗VEGFR2抗体）。与相应的遗传缺陷识别患者，但大多数患者GC仍然必须依赖目前的护理标准化疗和/或手术切除。因此，迫切需要更好地了解GC的发病机制，并确定更有效，毒性更小的治疗策略。　　

　　Ali等人最近进行的基因组分析研究。5例表明，每5例GC患者中就有1例具有RTK的临床相关改变。对于晚期肺腺癌的治疗，有临床可用的，耐受性良好的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。尤其是crizotinib，一种具有ATP竞争能力的小分子多靶点TKI，对RTK的激酶结构域，特别是ALK（间变性淋巴瘤激酶），MET（肝细胞生长因子）发挥体内抗肿瘤活性和体外活性。受体）和ROS1（原癌基因受体酪氨酸激酶1）。　　

　　这些发展引起了最近的兴趣，以评估克唑替尼对GC高度异质性疾病的治疗潜力。迄今为止，仅对少数GC患者进行了克唑替尼治疗的研究，结果尚无定论。有限的临床前研究报告称，（S）-克唑替尼而不是（R）-对映体可诱导一组人类癌细胞系的强抗增殖作用，并抑制SW480细胞的异种肿瘤生长，这被认为是归因于到抑制MTH1（Mutt的同源物1），核苷酸池消毒酶的。这些报告表明，临床上可获得的毒性最小的（S）-克唑替尼可能是GC患者潜在的重要治疗方法。　　

　　这项研究的目的是研究（S）-克唑替尼在抑制GC生长中的抗癌机制。我们的结果表明（S）-克唑替尼Crizotinib在GC中的抗癌活性是通过独立于MTH1的氧化性DNA损伤机制实现的。此外，（S）-crizotinib触发了生存前Akt信号传导，这表明作为（S）-crizotinib治疗策略的一部分包括Akt抑制作用（以阻止pro-survival信号传导）可能为GC中的GC提供有效且新颖的联合疗法。详情请扫码咨询：