乐伐替尼(lenvatinib)联合依维莫司的机制

　　乐伐替尼（lenvatinib）是一种口服多靶酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制VEGFR1-3，FGFR1-4，血小板源性生长因子受体α，RET和KIT。2015年，lenvatinib在美国，欧盟和日本获得批准，可用于治疗进行性，局部复发或转移性，放射性碘难治性分化型甲状腺癌或不可切除的甲状腺癌。Lenvatinib阻断VEGF和FGF驱动的血管生成，KIT依赖性血管生成，RET融合/ Ret突变体肿瘤发生以及与VEGFR3相关的淋巴管生成。I期临床试验已经显示抗多种类型的癌症，lenvatinib的活性和几个阶段II / III期临床试验的lenvatinib作为单一疗法或与其他药物正在进行组合。

　　肾细胞癌是最常见的肾癌，在诊断时约有30％的患者患有转移性疾病。在透明细胞RCC，RCC的最突出的亚型，所述VHL肿瘤抑制蛋白经常失活，导致HIF的活化和促血管生成因子VEGF的上调结果。由于RCC，护理标准一线治疗患有晚期或mRCC的包括VEGF或VEGFR靶向抗血管生成治疗剂的这种特性。此外，RCC中的mTOR途径也被激活。在临床前模型中，依维莫司，mTOR抑制剂治疗，不得不通过细胞周期停滞和细胞凋亡增加直接的抗肿瘤作用，以及抗血管生成活性。依维莫司获得批准，已被用作第二线治疗的晚期RCC的治疗。

　　尽管这些针对mRCC的疗法改善了患者的预后，但是mRCC的患者的5年相对存活率仍然很低，这表明在这种情况下仍需要改善治疗策略。一种可能的治疗策略是将两种靶向药物组合在一起，即VEGF靶向药物和mTOR抑制剂。实际上，已经在许多mRCC的临床研究中研究了这种组合。然而，由于不可接受的安全性和/或疗效差，几乎所有这些试验均产生令人失望的结果。在最近一项针对VRC靶向治疗的mRCC患者的II期临床研究中，与依维莫司单药治疗（NCT01136733）23相比，lenvatinib联合依维莫司显着改善了临床疗效，美国和欧盟批准了这种联合治疗在2016年。然而，这种联合治疗的疗效的基本机制仍有待阐明。

　　在转移性肾细胞癌（RCC）的II期临床研究中，与依维莫司单药治疗相比，多受体酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼加上雷帕霉素（mTOR）的哺乳动物靶点依维莫司的组合，显着改善了临床疗效。我们研究了临床前RCC模型中联合治疗的抗肿瘤活性的潜在机制。在三种人RCC中，乐伐替尼联合依维莫司均显示比单药治疗更强的抗肿瘤活性异种移植小鼠模型（A‐498，Caki‐1和Caki‐2）。特别是，这种组合导致A‐498和Caki‐1模型的肿瘤消退。在A-498模型中，依维莫司显示出抗增殖活性，而乐伐替尼显示出抗血管生成作用。

　　在Caki-1异种移植物中，乐伐替尼加依维莫司的组合增强了抗血管生成活性，其中成纤维细胞生长因子（FGF）驱动的血管生成可能有助于肿瘤生长。该组合在血管内皮生长因子（VEGF）激活后主要表现出加和活性，在细胞增殖和管形成试验以及强烈抑制mTOR的作用下对FGF激活内皮细胞具有协同活性。-S6K-S6信令。与每种单一疗法相比，在带有人胰腺KP-1过表达VEGF或FGF异种移植物的小鼠中，也观察到了该组合的抗肿瘤活性增强。我们的结果表明，乐伐替尼加依维莫司同时靶向肿瘤细胞生长和血管生成可增强抗肿瘤活性。该组合对VEGF和FGF信号通路的抑制作用增强，在人RCC异种移植模型中具有优越的抗血管生成活性。微信扫描下方二维码了解更多：