达克替尼(dacomitinib)在多癌肿中的研究

　　在突变KRAS导致组成性激活MAPK途径。在KRAS突变型肿瘤中，由于通过表皮生长因子受体（HER）的反馈激活的抗性，现有的治疗选择（例如MEK抑制）具有有限的功效。

　　在这项1期研究中，在具有KRAS突变的结直肠癌，胰腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）的患者中，将pan-HER抑制剂达克替尼（dacomitinib）与MEK1 / 2抑制剂PD-0325901联合使用。患者接受递增的口服剂量，每日一次达克替尼和每日两次PD-0325901，以确定推荐的2期剂量（RP2D）。

　　结果：

　　在8个剂量水平中的41位可评估患者中有8位（27位大肠癌，11位NSCLC和3位胰腺癌）经历了剂量限制性毒性。连续服用达克替尼的RP2D为15毫克达克替尼加6毫克PD-0325901（开21天/休7天），但主要毒性包括皮疹（85％），腹泻（88％）和恶心（63％） ，不能长期治疗。因此，探索了其他间歇性方案，仅稍微改善了毒性。在NSCLC中治疗时间最长（中位102天）的八名患者中发现了肿瘤消退。

　　结论：尽管在NSCLC中看到了抗肿瘤活性的初步迹象，但由于其安全性较差，我们不建议在KRAS突变患者中进一步探索该组合。

　　共有36例患者的抗肿瘤活性得到了评估;五名患者由于临床恶化（n = 1），不良事件（n = 2），患者拒绝（n = 1）或治疗不足（n = 1）而未达到首次放射学评估。在可评估的患者中，有20名病情稳定（包括一名CRC患者且未接受过既往治疗），还有16名在其首次评估扫描中患有进行性疾病（n = 36）。在以不同剂量1、3、5、6和8进行治疗的八名患者（18％）中观察到了肿瘤消退。在8例可评估的NSCLC患者中，根据RECIST v1.1标准，有6例在稳定疾病范围内实现了肿瘤消退，其中1例的目标病变量没有变化，这是最佳反应。总体中位治疗时间为90天（范围3–469）。NSCLC患者最长的中位治疗持续时间为102天，而CRC患者为87天，胰腺癌患者为73天（42-96）。在包含30毫克达克替尼的剂量水平中，最长的治疗持续时间最长。

　　在此1期研究中，我们研究了MEK抑制剂PD-0325901与pan-HER抑制剂达克替尼在KRASm NSCLC，CRC和胰腺癌患者中的组合。基于当前试验的初步疗效结果和探索相同治疗策略的两项可比较试验，于2016年12月决定将招募仅限于KRASm NSCLC患者。

　　由于在连续和间歇给药方案中均存在重大毒性，因此中断了剂量升级。性能状态的快速下降和总体耐受性差是其中的主要作用。此外，缺乏疗效是决定中止入学的第二个原因。

　　我们的研究数据表明，对于大多数患者，不容许将达克替尼与PD-0325901连续或间歇给药。在先前的第1阶段剂量递增研究中，PD-0325901在连续给药方案中的剂量最高为20 mg BID，在21天/ 7天的方案中为30 mg BID，在5天2时为10 mg休息日进行了调查。尽管正式的RP2D分别以连续和连续5天，每天5天的BID剂量分别以10和15 mg的BID建立，但是眼毒性的发生，尤其是视网膜静脉阻塞的发生，决定了我们重新考虑RP2D。由于达克替尼与PD-0325901表现出潜在的重叠毒性，因此两种药物的起始剂量均为其单药治疗剂量的25–70％，即在21天/ 7天的时间表中2 mg PD-0325901 BID和30 mg的达克替尼QD。

　　尽管相对较低，但这些剂量在其各自的单药研究中显示出靶标参与和临床活性。然而，如DLT所示，六分之三的患者中最初的剂量水平尚无法忍受。鉴于PD-0325901的剂量相对于其单药最大耐受剂量而言相对较低，因此毒性尤其可能与达科替尼有关。因此，由于我们假设在肿瘤细胞通过上游酪氨酸激酶受体激活其逃逸机制之前，有力的MEK抑制作用对于阻断KRAS激活的MAPK通路是必要的，因此降低了达克替尼的剂量以使PD-0325901的剂量逐步升高。

　　因为在5和6mg剂量水平出现了眼毒性，即无症状的中央性浆液性视网膜病变，所以我们在6 mg时停止了剂量递增，并建立了持续的达克替尼剂量为15 mg的达克替尼QD加6 mg的PD-0325901 BID的RP2D 21天开放/ 7天休息。在5和6 mg的剂量下，PD-0325901的血浆浓度超过了目标水平（16.5 ng / ml），这与基于异种移植小鼠模型的靶标抑制作用在整个剂量间隔内均一致。但是，在达克替尼剂量为15 mg时，大量患者的血浆浓度未超过临床前指标22 ng / ml，这是HER2 / HER3抑制作用的IC50（未发表的数据）。微信扫描下方二维码了解更多：