乐伐替尼/仑伐替尼在临床试验中的活性相关研究

　　乐伐替尼（仑伐替尼）的抗肿瘤活性已使用不同方法的体外和体内模型进行了研究。乐伐替尼对多种肿瘤均有效。以肿瘤缩小来衡量的抗肿瘤活性与肿瘤血管形成的程度（血管评分）严格相关。Matsui等人在2008年进行了评估乐伐替尼药效学活性的开创性工作。8结果表明，它在体外抑制人脐带血管内皮细胞（HUVEC）中的干细胞因子（SCF）和VEGF诱导的管形成，并且还抑制KIT和激酶插入域受体（KDR）的磷酸化）在小细胞肺癌细胞中。此外，乐伐替尼通过抑制KIT和VEGFR信号传导减少了小鼠的肿瘤生长。在乳腺癌和黑色素瘤中也获得了相似的结果，在这些研究中，乐伐替尼能够通过抑制VEGFR2和VEGFR3的作用，在体内外降低增殖，血管生成和淋巴管生成。特别地，在异种移植模型中，在原发性肿瘤和转移性结节中均记录到微血管密度的强烈降低。

　　血管生成是一些肿瘤如恶性胸膜间皮瘤扩散的基本过程。这些异质性肿瘤通常会产生恶性胸腔积液，并且通常对标准化学疗法和放射疗法非常难治。2009年，旨在研究乐伐替尼在这些恶性肿瘤中的活性，并在三种具有不同促血管生成细胞因子特征的细胞系上进行了测试。结果显示癌症进展减少，促血管生成因子数量减少。最终数据证实了更早的结果：在SCID异种移植小鼠中，乐伐替尼连续给药通过抑制FGFR1和VEGFR2信号传导提高了所有三个模型的存活率。

　　随后进行了一项研究，以研究乐伐替尼对EGFR三种野生型肺癌细胞的治疗作用，然后对SCID小鼠进行治疗：该药物在体外抑制血管生成过程和缩小肿瘤转移方面显示出良好的疗效。导致小鼠模型的生存期延长。考虑到，尽管最近在突变人群中使用EGFR抑制剂改善了肺癌治疗，但EGFR野生型受试者的预后仍然很差，在这些临床前实验中获得的结果令人鼓舞。

　　在2011年进行的一项研究：体外研究中，还评估了乐伐替尼的临床前活性，但未对四种肉瘤细胞系表现出抗肿瘤活性。然而，在异种移植模型中肿瘤血管收缩明显。

　　Glen等是第一个对源自患者的黑色素瘤，前列腺癌，结直肠癌和骨肉瘤细胞系进行实验的人。与Wiegering等相似，他们证明了乐伐替尼在体外或体内均不直接影响肿瘤细胞的增殖。相反，与对照组相比，该药物通过降低治疗小鼠的毛细血管密度和肿瘤体积来延迟肿瘤的生长。在任何情况下，VEGFR信号的抑制对于获得这种效果都是至关重要的。新的生物药物可以代表重要的资源，特别是对于那些治疗选择有限的恶性肿瘤；近年来发表的临床前研究扩大了乐伐替尼在胃癌，胰腺癌，卵巢癌，成胶质细胞瘤和子宫内膜癌中的抗肿瘤特性的研究。

　　乐伐替尼已被证明对甲状腺癌特别有效。2015年2月，它获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准用于分化型甲状腺癌（DTC）的治疗。甲状腺癌可根据组织学来源和分化程度分类：最常见的形式是乳头状（PTC）和滤泡性（FTC）甲状腺癌，它们是分化的类型，占甲状腺肿瘤的80％以上。hurthle细胞甲状腺癌被归类为FTC类型，约占所有甲状腺癌的5％。

　　甲状腺髓样癌（MTC）由腺的滤泡旁区域的C细胞发展而来;与PTC和FTC相比，它更具侵略性和差异性，并且发生率不到10％。间变性甲状腺癌（ATC）是最未分化和侵袭性的形式，预后差。它发生在大约2％的情况下。甲状腺癌临床行为的描述超出了本文的范围。然而，与ATC相比，分化形式通常会发生局部性更高，侵略性更强，预后更好的疾病。

　　通路在DTC细胞系显著抑制是FGFR，CCDC6-RET，MET，Tie2的和EphB4的信令。乐伐替尼能够减少来自DTC，MTC和ATC系的裸鼠异种移植物中的增殖和肿瘤血管生成。尽管DTC代表临床上首次批准使用乐伐替尼，但仍需对ATC进行进一步的临床前和临床评估，ATC是一种罕见的未分化甲状腺癌，死亡率高。实际上，在体外和体内模型中，ATC细胞（既有建立的细胞系又有患者衍生的细胞系）也对乐伐替尼抑制增殖敏感，并且该药物已显示单独有效并与紫杉醇合用。乐伐替尼目前正在美国进行ATC的II期研究。现在乐伐替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。