乐伐替尼/乐卫玛对免疫细胞和肿瘤微环境的调节

　　近年来，直接和间接的证据表明，乐伐替尼（乐卫玛）可以调节肿瘤的微环境和抗肿瘤反应。但是，该主题很大程度上尚未开发。VEGFR-1信号的抑制对肿瘤微环境有一些多效性作用，包括诱导缺氧和调节肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。第一种现象与程序性死亡配体1（PD-L1）的表达增加有关。第二个步骤是促进TAM-M1表型，该表型积极参与抗肿瘤免疫（T细胞的招募和激活）。因此，乐伐替尼可以通过在肿瘤微环境中促进TAM的抗肿瘤M1表型来与免疫检查点封锁协同作用。此外，PlGF和VEGF-A通过VEGFR-1参与动员来自骨髓的造血祖细胞，这些细胞直接能够刺激原发性肿瘤的生长和血管形成。实际上，它们促进TAM-M2表型（有利于免疫逃逸），并将循环中的癌细胞吸引到转移部位。在ATC微环境的人和小鼠模型中的研究表明，PDL1表达高，T细胞频率高。这一事实促使人们对ATC中的免疫疗法进行了研究。但是，参与Ib Keynote-028研究的22名患者的临床数据表明，单药免疫治疗与帕姆单抗的临床活性有限，缓解率为9.1％，6个月的无进展生存期（PFS）为58.7％。由于TAM占ATC和DTC量的很大比例，因此免疫疗法与乐伐替尼的结合可以提供系统，以利用乐伐替尼对肿瘤微环境的积极影响来改善临床结果。另外，调节性T细胞表达VEGFR-2，并且通过VEGF-A的刺激与PD-1的增加和对T细胞的抑制有关。肾细胞癌（RCC）的临床前研究表明，与乐伐替尼联合使用的细胞免疫疗法可显着提高鼠模型的存活率，此外，乐伐替尼和帕姆单抗的联合已在I期研究中显示出功效，尤其是在RCC和黑色素瘤中疾病控制率高。

　　为了测试药物在人类中的有效性的初步证据，进行了一项开放标签的I期单中心剂量递增试验，目的是确定最大耐受剂量（MDT）和剂量限制毒性（DLT）晚期实体瘤患者使用乐伐替尼的治疗。循环内皮细胞（CEC）和循环内皮祖细胞（CEP）与进入肿瘤区域的血管周转有关。因此，这些细胞的定量可以提供肿瘤新血管生成的生物标记。在本研究中，在乐伐替尼给药前和第1周期的第15天，使用生物复合体多重测定法测定血浆血管生成蛋白，并通过流式细胞术测量CEC和CEP，以研究药物功效与特定生物标志物之间的可能相关性。此外，CEC和CEP分为两个子组：c-kit阳性（+）和c-kit阴性（-）。乐伐替尼可能是通过抑制骨髓中的c-kit激酶来减少表达c-kit的CEP和CEC的亚组。

　　给药方案从每天两次口服0.5 mg / os（BID）开始，疗程为2周/ 1周停药。总共有27名患者入组，分为9个队列，每个os BID范围从0.5 mg到20 mg。在五名受试者中，发生了严重的不良事件，可能与研究药物有关：高血压，出血，肺炎，呼吸困难和血小板计数减少。DLT包括在16 mg BID下的3级AST / ALT和在20 mg BID下的3级血小板计数。BTD为13 mg时达到了MTD。1名患者达到部分缓解（PR），并且有21名患者（84％）记录到疾病稳定（SD）。c-kit（+）CEC的减少与乐伐替尼的治疗持续时间有关，而在可溶性因子中，只有前剂量水平的基质衍生因子1 alfa（SDF1alfa）与乐伐替尼的治疗持续时间呈显着负相关。

　　在另一项非随机，开放性，剂量递增的I期临床试验中，评估了乐伐替尼在82例晚期难治性实体瘤患者中的MTD安全性和疗效。时间表包括每天口服一次，连续28天，直到出现不可接受的毒性或疾病进展为止。患者接受的起始剂量为0.2 mg，在随后的队列中增加100％，直到发生任何2级毒性，此后剂量增加50％，直到确定了MTD。最常见的不良反应是腹泻（45％），高血压（40％）和恶心（37％），作为累积治疗毒性。DLT为32毫克/天，此时发生3级蛋白尿，MDT为25毫克/天。在55％的人群中观察到临床获益，其中7例PR和38例SD是最好的结果。

　　在第一阶段，开放标签，剂量研究中，还对乐伐替尼与卡铂和紫杉醇联合治疗非小细胞肺癌患者进行了评估。该试验招募了28名患者，每21天口服乐伐替尼BID和紫杉醇/卡铂静脉注射。对于乐伐替尼，观察到的MTD为4 mg BID。在接受4 mg BID治疗的22例患者中，有14例（64％）出现PR，1例（5％）完全缓解（CR）。常见毒性包括血小板减少症（发生在100％的受试者中），中性粒细胞减少和白血球减少症（占95％），蛋白尿（77％）和高血压（73％）。

　　进行了Ib期，多中心，开放标签的3 + 3剂量递增研究，以研究乐伐替尼联合依维莫司对晚期和转移性RCC患者的安全性，MTD和疗效。38例患者接受连续给药方案，每日一次初次服用乐伐替尼12 mg和依维莫司5 mg。在随后的研究中，该药物的递增剂量分别为18 mg和24 mg。依维莫司一直以每天5 mg的剂量给药。客观反应是所有患者中30％的PR，50％的SD和20％的持久性SD（≥23周）。2015年，改良的3 + 3模型研究设计，以探索乐伐替尼在晚期实体瘤患者和扩大的黑色素瘤患者队列中的疗效，安全性和生物学活性。该药物按照三个时间表进行口服给药：第一个是在1周开/ 1周休的方案中，BID的递增剂量为0.1 mg至3.2 mg。第二个是在连续方案中BID递增剂量，范围从3.2 mg到12 mg；第三次是10毫克BID。纳入了77例患者，其中26例在扩大的黑色素瘤队列中。在10 mg BID组中建立了MTD。其中，9例患者表现为PR（11.7％），40例表现为SD（51.9％），10例患者未评估反应。黑色素瘤队列中有3例PR，7例持久SD。

　　此外，Hong的研究小组在接受晚期黑色素瘤与替莫唑胺联合治疗的患者中评估了乐伐替尼。在该试验中，以三种剂量水平招募了32名受试者（乐伐替尼20 mg +替莫唑胺100 mg / m2，乐伐替尼24 mg + 蒂清胶囊100 mg / m2和乐伐替尼24 mg + 替莫唑胺150 mg / m2）），应在28天周期的第1至5天连续每天一次给予乐伐替尼和输注替莫唑胺。治疗耐受性良好，只有一名患者患有DLT，而未达到MTD。实验室数据表明，同时给予替莫唑胺不会影响乐伐替尼的药代动力学。但是，在总人口中，有6名患者实现了PR（18.8％），有15名SD（46.9％），远远低于使用伊匹单抗/ 纳武单抗组合获得的结果（61％的客观缓解率：72名患者中的44名） 。

　　这些I期研究中记录的大多数与乐伐替尼相关的不良事件，例如高血压和蛋白尿，与乐伐替尼抑制VEGFR和血管生成的活性一致。其中一些，例如高血压，需要通过抗高血压治疗或降低乐伐替尼的剂量进行药物管理。现在乐伐替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。