乐伐替尼/乐卫玛在克服耐药性中的作用

　　抵抗力和复发是肿瘤治疗面临的主要挑战。根据最近的发现，癌症干细胞与耐药性有关，并且是通过上皮-间质转化（EMT）过程形成远处转移的主要因素。在肿瘤生长中，组织浸润对于癌症的进展至关重要，大多数患者的死亡是由远处转移引起的。在一项针对患者来源的索拉非尼耐药的低分化甲状腺癌细胞的研究中，研究了乐伐替尼（乐卫玛）在多药耐药环境中的作用，其中证明乐伐替尼与组蛋白脱乙酰基酶抑制剂HNHA联合通过干扰来阻止EMT进程FGFR信号通路。

　　尽管尚未完全阐明涉及EMT调节的分子机制，但一些针对干细胞模型中EMT的研究指出，p21和p53激活均在抑制EMT中起关键作用。在患者来源的甲状腺癌细胞系中，HNHA和乐伐替尼的组合表现出协同的抗癌活性，诱导凋亡和细胞周期停滞。与用HNHA和索拉非尼治疗的组相比，在细胞系上进行的蛋白质免疫印迹分析显示p21和p53的水平升高，而细胞周期蛋白D1和CDK4的水平降低。

　　提供证据表明乐伐替尼降低了β-catenin的核定位；β-catenin是癌症中通过EMT激活参与转移发展的主要因素之一。此外，与用HNHA和索拉非尼处理的细胞相比，在用乐伐替尼处理的细胞中Ki67增殖标志物的表达降低。在神经内分泌肿瘤（NETs）中，组织样品中的Ki67水平是分级肿瘤和指导治疗的最重要方法之一，因此来伐替尼对该生物标志物的作用是有趣的，并可转化为临床应用（预后和/或治疗性）。

　　此外，癌细胞还可以通过几种机制对抗血管生成药物产生耐药性。实际上，尽管有临床结果，特别是在HCC和DTC中，大多数患者仍对乐伐替尼产生耐药性。目前尚无关于对乐伐替尼耐药的机制的具体研究。然而，可能涉及两个主要机制：肿瘤细胞上替代途径的激活或受体的上调。在替代途径，临床前研究已强调了的c-MET，作用MEK，PI3K-AKT级联和mTOR。

　　多种药物的联合导致对不同血管生成途径的同步抑制可能是克服或延迟耐药性的一种策略。该假设的临床翻译之一是多目标酪氨酸激酶的联合治疗，例如乐伐替尼和戈伐替尼的联合治疗。这种关联已在最近的一些临床前研究中进行了测试，并被证明是安全的并且可以改善抗肿瘤效果。现在乐伐替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。