洛匹那韦利托那韦片/克力芝药品说明书

  　【克力芝药品说明书】

　　通用名：洛匹那韦利托那韦片

　　商用名：克力芝

　　英文名：LopinavirandRitonavirTablets

　　汉语拼音名：LuopinaweiLituonaweiPian

　　药剂类型：片剂

　　【主要成分】本品为复方制剂，每片含洛匹那韦200mg，利托那韦50mg。

　　【性状】本品为椭圆形红色薄膜包衣片，除去包衣后显白色或类白色。

　　【适应证】本品适用于与其它抗逆转录病毒药物联合用药，治疗HIV感染。

　　【作用机理】洛匹那韦可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。

　　体外抗病毒活性：洛匹那韦对于实验室HIV链和临床的HIV分离毒株分别在急性感染的淋巴母细胞系和外周血淋巴细胞显示出体外抗病毒活性。在不加人血清的情况下，洛匹那韦对五种不同HIV-1实验室毒株的50%有效浓度（EC50）在10～27nM（0.006～0.017μg/mL，1μg/mL=1.6μM）之间，对几种临床分离毒株的50%有效浓度在4～11nM（0.003～0.007μg/mL）之间（n=6）。在含50%人血清时，洛匹那韦对这五种实验室毒株的平均EC50为65～289nM（0.04～0.18μg/mL），升高了7至11倍。洛匹那韦与其它蛋白酶抑制剂或逆转录酶抑制剂的联合用药活性研究尚在继续进行当中。

　　【耐药性】已在体外筛选出了对洛匹那韦敏感性下降的HIV-1分离株。利托那韦的存在似乎不影响对洛匹那韦耐药病毒株的体外筛选。

　　交叉耐药-临床前研究

　　在蛋白酶抑制剂中观察到了不同程度的交叉耐药性。研究者对早先使用过单一蛋白酶抑制剂的患者的临床分离株进行了洛匹那韦的体外活性测定。对奈非那韦（n=13）和沙奎那韦（n=4）敏感性下降4倍以上的分离株，对洛匹那韦的敏感性下降倍数低于4。对茚地那韦（n=16）和利托那韦（n=3）敏感性下降4倍以上的分离株，对洛匹那韦的敏感性分别下降了5.7和8.3倍。以前接受过两个或更多蛋白酶抑制剂治疗的患者的分离株对洛匹那韦的敏感性下降程度更大。

　　交叉耐药-洛匹那韦/利托那韦治疗期间

　　有关在洛匹那韦/利托那韦治疗过程中对洛匹那韦敏感性下降的病毒的交叉耐药性的资料很有限。通过从4名以前接受过一种或更多蛋白酶抑制剂治疗的患者中分离的病毒株研究发现在洛匹那韦/利托那韦治疗期间会增加洛匹那韦的表型耐药，表现为持续的交叉耐药或增加对利托那韦，茚地那韦和奈非那韦的耐药。所有反跳的病毒株对安泼那韦仍保有完全的敏感性或经证实其敏感性只有适当的下降（当洛匹那韦耐药增加99倍时，其耐药最多增加8.5倍）。从2名以前未接受沙奎那韦治疗的患者中分离的反跳病毒株仍对沙奎那韦保有完全的敏感性。

　　【药代动力学】

　　人们已对洛匹那韦与利托那韦合并给药时在健康成年志愿者和HIV感染患者的药代动力学特性进行了研究；这两组人群没有明显差异。洛匹那韦基本上全部由肝脏CYP3A代谢。利托那韦抑制肝脏CYP3A对洛匹那韦的代谢，从而提高洛匹那韦的血浆浓度。在不同试验中，HIV感染患者服用本品400/100mg、每日两次（BID）后，所得洛匹那韦的平均稳态血浆浓度比利托那韦高15～20倍。利托那韦的血浆浓度比其按600mg、每日两次给药所得浓度的7%还低。洛匹那韦的体外抗病毒EC50约比利托那韦低10倍。因此，本品的抗病毒活性是由洛匹那韦产生。

　　与食物合用后，服用本品200/50mg2片与服用3粒洛匹那韦与利托那韦133/33mg胶囊后的血浆浓度相当，其药代动力学差异少。

　　【吸收】

　　在一项HIV阳性受试者的药物动力学研究中（n=19），本品400/100mg，BID与食物合用，多次给药，连续3周，结果洛匹那韦血浆峰浓度（Cmax）为9.8±3.7μg/mL（均值±SD），约在给药后4小时达到峰浓度。清晨给药前的平均稳态谷浓度为7.1±2.9μg/mL。给药间期的最低血浓度为5.5±2.7μg/mL，洛匹那韦在12小时给药间隔内的AUC平均为92.6±36.7μg·h/mL。尚未确定洛匹那韦与利托那韦合并给药时在人体的绝对生物利用度。

　　【食物对口服吸收的影响】

　　与禁食状态相比，本品400/100mg与食物同服（高脂肪饮食，872kcal，56%热量来自脂肪），AUC和Cmax的改变没有显著的临床意义。因此，本品可以与食物同服或不与食物同服。与食物同服的条件下，本品的药代动力学与Kaletra胶囊的差异很少。

　　【分布】

　　稳态时，洛匹那韦约有98-99%与血浆蛋白结合。洛匹那韦与α-1-酸性糖蛋白（AAG）和白蛋白均可结合；但它与AAG的亲和力更高。在稳态下，洛匹那韦/利托那韦400/100mgBID给药后，洛匹那韦的蛋白结合在观察到的浓度范围内保持恒定，健康志愿者和HIV阳性患者之间情况相似。

　　【代谢】

　　用人肝微粒体进行的体外实验表明，洛匹那韦主要经氧化代谢。洛匹那韦被肝细胞色素P450系统广泛代谢，且几乎专门由CYP3A同功酶代谢。利托那韦是一个强效的CYP3A抑制剂，可抑制洛匹那韦的代谢，因此能够提高洛匹那韦的血浆浓度。一项人体14C-洛匹那韦研究表明，单次给予本品400/100mg后，血浆放射活性的89%来自母体化合物。在人体中至少已鉴别出13个洛匹那韦的氧化代谢物。实验表明利托那韦能够诱导代谢酶，从而诱导它自身的代谢。在多次给药过程中，洛匹那韦在给药前的浓度随时间下降，约在10至16天后达到稳定。

　　【消除】

　　给予14C-洛匹那韦/利托那韦400/100mg8天后，在尿和粪便中检测到的14C-洛匹那韦分别占给药剂量的10.4±2.3%和82.6±2.5%。单次给药后，从尿和粪便中检测的原形洛匹那韦分别约占给药剂量的2.2%和19.8%。多次给药后，以原形从尿中排泄的洛匹那韦不到给药剂量的3%。洛匹那韦的表观口服清除率（CL/F）为5.98±5.75L/hr（均值±标准差.N=19）。

　　【用法用量】

　　成人

　　本品的推荐剂量为2片，每日2次。本品可以与食物同服或不与食物同服。本品应该整片咽下，不能咀嚼，掰开或压碎。

　　合并治疗

　　依非韦仑、奈韦拉平、安泼那韦，Fosamprenavir或奈非那韦

　　本品可以推荐剂量（2片，每日2次）和上述这些药物合并使用，而不需要调整剂量。

　　儿童患者

　　成人的推荐剂量（2片，每日2次）可以用于体重大于等于40kg的儿童或体表面积（BSA=SQRRT[身高（cm）×重量（kg）]/3600）大于1.3m2的儿童。体重小于40kg的儿童或体表面积（BSA）低于1.3m2的儿童推荐使用儿童剂量的洛匹那韦利托那韦口服液。

　　【不良反应】

　　发生频率最多的与本品治疗相关的不良反应是轻微至中度程度的腹泻。

　　【禁忌】

　　本品禁用于已知对洛匹那韦、利托那韦或者任何辅料过敏的患者。克力芝不能与那些主要依赖CYP3A清除且其血药浓度升高会引起严重和/或致命不良事件的药物同时用药。

　　【注意事项】

　　肝损伤：

　　本品主要经肝脏代谢；因此，当对有肝损害的病人给药时应小心，本品现无在重度肝损伤患者中的研究。携带乙型或丙型肝炎病毒的中重度肝损害的患者的药代动力学研究表明其洛匹那韦的血药浓度大约增加30%，而其血浆蛋白结合率降低。患有乙型或丙型肝炎患者，或者在治疗前转氨酶就显著升高的病人，转氨酶进一步升高的风险较大。有些本品上市后的研究报告了患者肝功能障碍情况，包括一些死亡的病例。这些病例一般见于原来有慢性肝炎或肝硬化的晚期HIV病患者合用多种药物的情况。对于AST/AlT升高的患者应该考虑给予监测，特别是接受本品治疗的初始几个月内。

　　耐药性/交叉耐药性：在蛋白酶抑制剂间观察到了不同程度的交叉耐药性。本品对随后使用的其它蛋白酶抑制剂疗效的影响正在研究之中。

　　血友病：　曾有患A型或B型血友病患者接受蛋白酶抑制剂治疗时出血增多的报告，包括自发性皮肤血肿和关节积血。有些患者给予了辅助因子Ⅷ。报告病例中一半以上继续或重新使用蛋白酶抑制剂进行治疗。尚未明确蛋白酶抑制剂治疗与这些事件的因果关系。

　　脂肪再分布：曾在接受抗逆转录病毒治疗的患者观察到身体脂肪的再分布或堆积，包括向心性肥胖、背颈部脂肪增多（水牛背）、四肢消瘦、面部消瘦、乳房增大和“库兴氏综合征面容”等症状。这些症状的发生机理和远期后果目前未知。尚未确定其因果关系。

　　脂质升高：洛匹那韦/利托那韦治疗可引起总胆固醇和甘油三酯浓度大幅上升。在开始用本品治疗过程中以及在治疗的间歇期应定期检测甘油三酯和胆固醇水平。应采取恰当的临床措施处理脂质紊乱。

　　免疫重组综合症：已经有报告在联合使用抗逆转录酶病毒剂治疗时会发生免疫重组综合症，包括洛匹那韦/利托那韦。在联合抗逆转录酶病毒剂治疗的初始阶段，那些患者的免疫系统应答可能会产生对无症状感染或残余机会感染的炎症反应（如分支杆菌感染，细胞巨化病毒，卡氏肺孢子虫肺炎或结核），可能需要进一步进行评价和治疗。

　　【国药准字】【进口药品注册标准】JX20070132，

　　【进口药品注册证】H20070341

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