冠状病毒在自然界中广泛存在,人类最早于20世纪60年代检测出了被冠状病毒感染的病例,其中很大比例与呼吸道感染有关。21世纪以来,冠状病毒家族成员已经3次侵袭人类世界,即2003年严重急性呼吸综合征冠状病毒(SRAS-Cov)、2012年中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-Cov)和2019年新型冠状病毒(2019-nCov),对人类健康和生命安全造成了严重威胁。洛匹那韦(Lopinavir)和利托那韦(Ritonavir)均为蛋白酶抑制剂类抗艾滋病药物。
通过阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂,产生未成熟、无感染力的病毒颗粒,达到抑制病毒复制的作用。由于肠上皮细胞管腔表面高表达的P-gp和MRP2介导的外排泵作用、肝脏中CYP3A4酶的广泛代谢作用,以及洛匹那韦本身较低的水溶性(40 mg/mL),洛匹那韦的口服生物利用度较差。外排泵作用与细胞排出异物和毒性分子有关,因此若将提高洛匹那韦生物利用度的策略着眼于抑制外排泵正常生理功能上,则有可能对机体产生严重的副作用。
利托那韦不仅是蛋白酶抑制剂,而且对CYP450酶(CYP3A4是其同工酶)有较强的抑制作用,用小剂量的利托那韦与洛匹那韦竞争性结合CYP3A4,可以延缓洛匹那韦的代谢,提高洛匹那韦的生物利用度,增强临床效力。该制剂2000年被FDA批准在美国上市,2007年获批在中国上市,商品名为克力芝(Kaletra),临床上主要用于治疗艾滋病。
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