除了临床试验外，还需要对每种CDK4/6抑制剂在乳腺癌中的作用机制进行进一步的研究。研究表明，这些抑制剂中可能会有新的作用机制。例如，palbociclib可能具有cdk4/6独立的抗肿瘤活性。帕博西尼（而非ribociclib和abemaciclib）可通过抑制独立于CDK4/6活性的PP5/AMPK，诱导肝癌细胞凋亡。
同样，在HCC和CCA细胞中，palbociclib（而不是ribociclib）通过抑制共济失调毛细血管扩张激酶增强了这些细胞的放射敏感性，并且可能独立于CDK4/6。在蛋白质组分析研究中，palbociclib以CDK4/6和细胞周期无关的方式增强了MCF7乳腺癌细胞的蛋白酶体活性。这些研究可能解释了palbociclib作为一种抗癌药物的效力，它既针对cdk4/6依赖的途径，也针对减弱癌症生长的独立途径。
尽管CDK4/6抑制剂具有很大的临床效益，但患者往往对这些药物产生耐药性，其中一个主要的耐药机制是由于Rb蛋白表达的丢失或其体细胞突变。Rb表达缺失在TNBC亚型中更为常见，因此CDK4/6抑制剂是治疗TNBC患者较差的候选药物。然而，在体外和体内模型的临床前研究中，有报道称SMIs对PI3K和CDK4/6的抑制作用强于单独的SMI。CDK4/6抑制剂耐药的其他机制包括放大其他CDKs（如CDK6）和cyclins（如CCND1），以及诱导上游有丝分裂信号（如FGFR），针对这些上调信号通路的联合治疗已被提出，以克服SMI耐药。这些理论值得进一步扩大研究。
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