尽管免疫检查点抑制剂在许多肿瘤中都取得了很好的效果,极具发展前景,陆续获批多个临床适应证,引起了业界的广泛关注。然而,我们也必须清醒地意识到,除了在霍奇金淋巴瘤等少数肿瘤获益非常大以外,免疫治疗在大部分恶性肿瘤的客观有效率仍然十分有限(一线治疗的客观有效率在20%左右),因此,对于肿瘤这类极为复杂的疾病,可能仅凭“一招制敌”是远远不够的,而是应该积极探寻与其他治疗手段的有机结合。
时至今日,免疫治疗的发展已经进入了2.0时代,这就要求免疫治疗应该实现“联合、精确、多样化”。① 联合,包括不同制剂、不同阶段、不同方式和途径的联合。有学者发表的统计数据显示,截至目前国内外注册的PD-1/PD-L1单抗相关临床试验有2250项,其中1716项是联合治疗。② 精确,即继续寻找一些能够很好地预测疗效、预测毒性和筛选优势人群的生物标志物(biomarker)。③ 多样化,即不是单纯地联合某一种方式或某一种途径。具体来说,目前免疫与靶向治疗在肝癌领域的联合主要是PD-1/PD-L1单抗与抗血管生成抑制剂的联合。
小分子靶向抑制剂方面,从阿帕替尼、索拉非尼到瑞戈非尼、仑伐替尼等与PD-1/PD-L1单抗的联合研究也在紧锣密鼓地进行中。其中,2018年ASCO年会上公布的一项Ⅰb期研究初步结果显示,仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期HCC的总体ORR达42.3%;2018年ESMO年会上报告的阿帕替尼联合PD-1单抗卡瑞利珠单抗(SHR-1210)治疗晚期HCC的Ⅱ期临床研究也取得很好的结果,即将开展全球Ⅲ期临床研究,由秦叔逵教授和哈佛大学医学院麻省总医院朱(Andrew X. Zhu)教授共同牵头进行。
此外,PD-1/PD-L1单抗与含奥沙利铂的系统化疗联合、不同免疫抑制剂联合(如PD-1/PD-L1单抗+CTLA-4单抗)、免疫治疗联合溶瘤病毒、免疫治疗联合放疗等方面的研究,均在不同程度地进行之中,贯穿肝癌诊疗的全过程,期待早日传来振奋人心的好消息。
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