免疫检查点抑制剂PD-1抗体能否用于乳腺癌患者的治疗

　　免疫检查点是抑制信号通路的共刺激分子, 在正常情况下能抑制 T 细胞的功能, 参与免疫系统负性调节, 避免自身免疫反应对机体产生损害, 但在肿瘤组织中可能被肿瘤利用形成免疫逃逸。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICPI)治疗肿瘤的原理是解除这些共刺激分子对T细胞活性的负性调控作用, 增强 T 细胞对肿瘤的杀伤力。目前研究最多的ICPI靶点包括细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte related antigen 4, CTLA-4)、程序性死亡因子1(programmed death 1, PD-1)和程序性死亡因子配体1(programmed death-ligand 1, PD-L1)。

　　PD-1是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白, 主要在活化的T细胞表面表达。PD-1有PD-L1和PD-L2两个配体。与PD-L2相比, PD-L1的表达范围更宽, 在体内的作用更强。在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1蛋白的表达, 且许多癌组织中的PD-L1表达水平较正常组织的明显高。对于PD-L1的表达有不同的定义, 包括≥ 1%肿瘤细胞表达PD-L1或≥ 5%肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes, TILs)表达PD-L1。目前研究较多的PD-1拮抗剂是Pembrolizumab和Nivolumab, PD-L1拮抗剂包括Avelumab和Atezolizumab。

　　Avelumab的Ⅰ 期JAVELIN临床研究探索不同剂量Avelumab治疗实体瘤的疗效, 其中入组患者中34.5%为TNBC患者, 超过半数患者接受过三线及以上治疗。总人群的ORR为4.8%, 而TNBC亚组达8.6%。在136例评估过PD-L1的患者中, PD-L1≥ 10%及< 10%两组患者的部分缓解率分别为33.3%和2.4%。在44例已评估PD-L1的TNBC亚组中, PD-L1≥ 10%及< 10%两组患者的ORR分别为44.4%和2.6%, 可见无论在总人群还是在TNBC亚组, PD-L1+亚组效果更佳。目前正在进行的Ⅲ 期临床研究评估高危早期乳腺癌患者常规治疗后加用1年Avelumab的疗效(NCT02926196)。

　　因此综合来看, PD-1和PD-L1拮抗剂主要用于PD-L1+的TNBC患者疗效较好, 对MBC患者一线用药比二线及以上用药效果更佳。

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