免疫疗法PD-1抑制剂可以治疗结肠直肠癌吗？

3月是结肠直肠癌意识月。估计今年约有134,490人被诊断出来，约有49,190人在美国死于结肠直肠癌。在这篇文章中，我们来看一些最近的研究，探讨使用免疫治疗治疗结肠直肠癌的可能性。

近年来，治疗癌症的免疫治疗方法取得了不同程度的成功。似乎影响结果的一个因素是正在测试免疫治疗的癌症的免疫原性。免疫检查点抑制剂，一种免疫疗法，通过释放存在于T细胞上的PD-1“制动”来工作。通过防止PD-1蛋白质与主要存在于肿瘤细胞上的蛋白质PD-L1结合，这些免疫治疗剂抑制了传递给T细胞的免疫抑制信号。FDA迄今已经批准了免疫检查点抑制剂来治疗某些黑素瘤，肺癌和肾癌。

结肠癌细胞与细胞核染成红色，蛋白E钙粘蛋白染成绿色。照片来源：NCI癌症研究中心

但是我们可以用免疫检查点抑制剂治疗结肠癌吗？

大约百分之五的结肠直肠癌是由遗传突变引起的。已知遗传性结肠直肠癌和约15％的散发性（非遗传性）结肠直肠癌由于DNA错配修复缺陷而具有增加的突变负荷。一个假说是具有高突变负荷的肿瘤可能易于免疫治疗靶向，因为这样的肿瘤刺激免疫系统。

一纸和附带的评论发表在癌症发现去年解释如何与微卫星不稳定性（MSI），突变的DNA错配修复基因的标志，大肠癌的免疫微环境可能使他们的免疫抑制关卡很好的候选人。研究发现MSI肿瘤高度渗透活化的CD8阳性细胞毒T细胞淋巴细胞。然而，MSI肿瘤还具有高水平的抑制性免疫检查点蛋白，包括PD-1，PD-L1，CTLA-4和LAG-3，这意味着防止浸润性免疫细胞消除肿瘤。

在癌症发现论文PD-1，PD-L1，CTLA-4和LAG-3中描述的MSI肿瘤中发现的免疫检查点蛋白是开发，测试或已经被批准的免疫检查点抑制剂的所有靶标由FDA。例如，pembrolizumab（Keytruda）和nivolumab（Opdivo）靶向PD-1，和ipilimumab（Yervoy）靶向CTLA-4。

研究者的多机构团队假设DNA错配修复缺陷型肿瘤可能比不具有错配修复缺陷的肿瘤对PD-1阻滞有更高的反应性，并在一个小型的II期临床试验中测试了他们的假设一组患者。这项试验中，结果发表在去年的 新英格兰医学杂志，证明了他们的假设正确：患者错配修复缺陷的大肠癌不得不PD-1封锁pembrolizumab比那些大肠癌没有更好的临床反应错配修复缺陷。

不同的方法

上周在临床癌症研究中发表的一项研究调查了一种完全不同的方法，使转移性结肠直肠癌对免疫检查点抑制剂有反应。

在这项研究中，匹兹堡大学和中国苏州大学的调查人员协作小组发现，用于治疗结直肠癌患者肝转移的手术，称为射频消融（RFA），可以诱导抗肿瘤免疫反应。他们还发现用RFA和免疫检查点抑制剂组合治疗的小鼠存活时间比用两种疗法中的任一种治疗的那些长。

对于转移性结肠直肠癌患者，如果肝转移占优势，如果原发性结肠癌的症状易于治疗，则在治疗结肠癌（肝首先进行）之前切除肝转移被认为是最佳选择，解释研究作者Binfeng Lu博士，匹兹堡大学副教授。对于这些患者，RFA（一种使用电能破坏癌细胞的手术）被推荐作为肝转移手术的替代手段，特别是如果肝结节较小。

因此，研究人员问：RFA可以使结肠直肠癌免疫原性吗？

为了找到他们的问题的答案，Lu及其同事分析了在接受结直肠肿瘤治疗前接受肝转移RFA的一组患者中收集的结肠直肠肿瘤样本，另一组患有结直肠癌的患者首先进行了治疗。

研究人员发现，在首先用RFA治疗肝转移的患者中，T细胞在其结肠肿瘤中的浸润增加。他们还发现这些肿瘤在其肿瘤细胞和肿瘤内的免疫细胞中增加了免疫抑制分子PD-L1的水平。

“RFA的这些性质表明它可能被用于使对基于PD-1的免疫治疗无反应的结直肠癌患者变得敏感。”

研究人员随后在小鼠中进行了实验，发现抗PD-1抗体在携带人结肠肿瘤的小鼠中有效抑制RFA诱导的PD-L1上调，RFA和PD-1阻断的组合比单独测试RFA或PD-1封锁。研究人员正在计划启动I期临床试验，以评估是否将RFA与抗PD-1抗体免疫治疗相结合将有益于患有肝转移的结肠直肠癌患者。

随着外科肿瘤学家和免疫治疗专家Suzanne Topalian，MD 在今年早些时候的一篇博文中预测，研究人员继续获得更多的知识，更深入地了解免疫途径的运作方式，使免疫治疗可以扩展到更多的癌症类型。