印度特罗凯（厄洛替尼）最全药物资料

印度厄洛替尼（商品名Tarceva）是一种用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC），胰腺癌和其他几种癌症的药物。它是受体酪氨酸激酶抑制剂，其作用于表皮生长因子受体（EGFR）。

它在美国由Genentech和OSI Pharmaceuticals以及Roche在其他地方销售。在美国，截至2015年，150毫克药丸的费用在200美元至242美元之间。

医疗用途

厄洛替尼已经在III期试验中显示出肺癌治疗的生存益处。SATURN（不可切除的NSCLC中的顺次Tarceva）研究发现，与单独化疗相比，厄洛替尼加入化疗可使总生存率提高19％，无进展生存期（PFS）提高29％。

在美国食品和药物管理局（FDA）已批准印度厄洛替尼的局部晚期或治疗转移性非小细胞肺癌已失败至少一个事先的化疗方案。

2005年11月，FDA批准厄洛替尼联合吉西他滨治疗局部晚期，不可切除或转移性胰腺癌。

在肺癌中，印度厄洛替尼已显示在有或没有EGFR突变的患者中有效，但在EGFR突变患者中似乎更有效。[5][6]总生存期，无进展生存期和一年生存率与标准二线治疗（多西他赛或培美曲塞）相似。总体反应率比标准二线化疗好约50％。[6]非吸烟者和轻型吸烟者，患有腺癌或亚型如BAC的患者更可能患有EGFR突变，但突变可发生在所有类型的患者中。Genzyme开发了癌症患者的EGFR突变试验。

埃洛替尼最近被证明是JAK2V617F活性的有效抑制剂。JAK2V617F是酪氨酸激酶JAK2的突变体，在大多数患有真性红细胞增多症（PV）的患者中以及相当比例的特发性骨髓纤维化或原发性血小板增多症患者发现。研究表明，厄洛替尼可用于治疗JAK2V617F阳性PV和其他骨髓增生性疾病。

该药物的美国专利将于2020年到期。2012年5月，美国特拉华州地方法院通过了一项有利于OSI Pharmaceutical LLC与Mylan Pharmaceuticals保护埃罗替尼专利有效性的命令。在印度，通用药业公司Cipla正在与罗氏公司打交道，针对该药物的印度专利。

副作用

常见

• 大多数患者发生皮疹。这类似于痤疮，主要涉及面部和颈部。在大多数情况下，自我限制和解决，即使继续使用。有趣的是，一些临床研究表明，皮肤反应的严重程度与增加的存活率之间存在相关性，尽管尚未定量评估。[9]“临床肿瘤学杂志”2004年报道，“皮肤皮肤皮疹似乎是临床益处的替代标记，但这一发现应该在持续和未来的研究中得到证实。[10]“肺癌前沿报”在2003年10月号的报告中报告说，“中度至重度皮肤反应（皮疹）患者生存率更好，

• 腹泻

• 食欲不振

• 疲劳

• 很少有间质性肺炎，其特征是咳嗽和呼吸困难增加。这可能是严重的，必须考虑到那些呼吸急剧恶化的患者。

• 很少，内向的头发，如睫毛

• 也有人建议厄洛替尼可能导致听力损失。

• 部分脱发（通过绞线，通常不在团块中）

  

罕见

• 胃肠道毒性

  • 严重或致命的胃肠道穿孔

• 皮肤毒性

  • 大疱，起泡和脱落的皮肤状况（一些致命的）

  • 史蒂文生约翰逊综合征/毒性表皮坏死松解[12]

• 眼部疾病

  • 角膜病变

• 肺毒性

  • 间质性肺炎

  • 闭塞性细支气管炎与组织性肺炎（BOOP）

  • 肺纤维化

  • 致命性非对称间质性肺病

互动

根据已发表的报告，厄洛替尼不是肝OATPs（OATP1B1或OATP1B3）的底物。此外，厄洛替尼不是OATP-1B1或OATP-1B3转运蛋白的抑制剂。

埃罗替尼主要由肝酶CYP3A4代谢。诱导这种酶（即刺激其生产）的化合物，例如圣约翰草，可以降低厄洛替尼浓度，而抑制剂可以增加浓度。

抵抗治疗

Erlotinib以2.6A分辨率结合ErbB1;表面颜色表示疏水性。

作为与其它竞争性ATP小分子酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（格列卫）在CML中，患者迅速发展抗性。在厄洛替尼的情况下，这通常发生在治疗开始8-12个月。超过50％的抗性是由EGFR激酶结构域的ATP结合口突变引起的，涉及用非极性甲硫氨酸残基（T790M）取代小极性苏氨酸残基。虽然“关守”突变假说的支持者表明这种突变阻止厄洛替尼通过空间位阻的结合，但研究表明T790M赋予ATP结合亲和力的增加，从而降低厄洛替尼的抑制功效。

大约20％的耐药性是由肝细胞生长因子受体的扩增引起的，这促使ERBB3依赖性激活PI3K。

抗性的其他病例可涉及许多突变，包括突变的IGF-1受体募集与EGFR二聚化形成异源二聚体。[21]这样，即使在EGFR抑制剂的存在EGFR的下游效应的活化。一些IGR-1R抑制剂处于不同的发育阶段（基于TKIs，如AG1024或AG538[22]或吡咯并[2,3-d] - 嘧啶衍生物，如NVP-AEW541）。靶向IGF-1R的单克隆抗体依托莫单抗正在进行临床试验。

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抗性的另一个原因可能是灭活PTEN肿瘤抑制基因的突变，其允许不依赖于EGFR刺激的Akt激活增加。

最有希望抵抗的方法可能是联合治疗。被认为具有不同作用方式的许多不同治疗剂的治疗可以为T790M的发展提供最佳的防御和其他抗性赋予突变。

机制

埃罗替尼是表皮生长因子受体抑制剂（EGFR抑制剂）。该药物遵循Iressa（吉非替尼），这是这种类型的第一种药物。埃罗替尼特异性靶向表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶，其高度表达并且偶尔在各种形式的癌症中突变。它以可逆的方式结合受体的腺苷三磷酸（ATP）结合位点。[28]对于要发送的信号中，两个EGFR分子需要走到一起以形成同型二聚体。然后使用ATP分子在酪氨酸残基上相互磷酸化，产生磷酸酪氨酸残基，将磷酸酪氨酸结合蛋白募集到EGFR中以组装将信号级联转导至细胞核的蛋白质复合物或激活其他细胞生化过程。当厄洛替尼与EGFR结合时，EGFR中磷酸酪氨酸残基的形成是不可能的，并且不启动信号级联。