索马鲁肽/司美格鲁肽可改善2型糖尿病患者的餐后葡萄糖和脂质代谢

　　评估口服司美格鲁肽/索马鲁肽对 2 型糖尿病 (T2D) 受试者餐后葡萄糖和脂质代谢以及胃排空的影响。

　　材料和方法

　　在这项随机、双盲、单中心、交叉试验中，T2D 受试者在连续两个 12 周期间每天接受一次口服司美格鲁肽/索马鲁肽（增加至 14 毫克），然后接受安慰剂，反之亦然。在每个治疗期结束时，在两种标准化膳食（标准和/或富含脂肪）之前和之后评估葡萄糖和脂质代谢以及胃排空（扑热息痛吸收）。主要终点是葡萄糖0-5h曲线（AUC下面积0-5h）标准早餐后。

　　结果

　　招募了 15 名受试者（平均年龄 58.2 岁，HbA1c 6.9%，体重 93.9 kg，糖尿病病程 3.1 年；13 名 [86.7%] 男性）。与安慰剂相比，口服索马鲁肽的空腹血糖浓度显着降低，C 肽显着升高。与安慰剂相比，口服索马鲁肽的餐后血糖 (AUC0–5h) 显着降低（估计治疗比率，0.71；95% CI，0.63, 0.81；p < .0001）；葡萄糖增量 AUC (iAUC0–5h/5h) 和胰高血糖素 AUC0–5h也显着减少，在富含脂肪的早餐后也有类似的结果。与安慰剂相比，口服索马鲁肽的空腹甘油三酯、极低密度脂蛋白 (VLDL) 和载脂蛋白 B48 (ApoB48) 浓度显着降低。与安慰剂相比，口服司美格鲁肽/索马鲁肽后，甘油三酯、VLDL 和 ApoB48 的AUC0-8h和甘油三酯 iAUC0-8h/8h显着降低。在餐后的第一个小时内，口服索马鲁肽与安慰剂相比，胃排空延迟（扑热息痛 AUC0-1小时降低 31%）。在口服索马鲁肽治疗期间发生了一项严重的不良事件（急性心肌梗塞）。

　　结论

　　口服司美格鲁肽/索马鲁肽显着改善空腹和餐后糖脂代谢，延迟胃排空。

　　在该试验中，我们发现口服索马鲁肽 14 mg 治疗导致空腹和餐后葡萄糖和脂质代谢的临床相关和统计学显着改善，并在餐后第一个小时延迟胃排空。此外，我们观察到 β 细胞对葡萄糖的敏感性有所改善。

　　在 PIONEER 3 期临床试验计划中，先前已证明口服司美格鲁肽/索马鲁肽可改善处于不同疾病阶段的 T2D 患者的血糖控制。在本试验中，在二甲双胍控制良好的病程较短的受试者中，每日一次口服索马鲁肽治疗后空腹 C 肽和胰岛素浓度高于安慰剂后，尽管胰岛素的差异无统计学意义在标准早餐之前。在 PIONEER 1 和 2 试验中，与安慰剂和恩格列净相比，口服司索美鲁肽 14 mg 治疗长达 52 周通常会导致这些参数的改善；在 PIONEER 2 中，这些改善发生在病情稍严重、平均病程更长、平均基线 HbA1c 高于本试验的患者中。β 细胞对葡萄糖敏感性的特别分析表明，口服索马鲁肽治疗后 β 细胞对葡萄糖的敏感性显着改善：进餐测试期间 AUC C 肽与 AUC 葡萄糖比平均高 39% 和 34%分别在标准早餐和富含脂肪的膳食中口服索马鲁肽治疗与安慰剂进行比较。口服索马鲁肽对葡萄糖代谢的这些影响与肥胖受试者每周一次皮下索马鲁肽、以及 T2D 中的其他 GLP-1RA 一致。

　　就对胰高血糖素的影响而言，本试验发现，在标准早餐和富含脂肪的早餐后，与安慰剂相比，口服索马鲁肽治疗后胰高血糖素 AUC 显着降低。两次进餐试验后，口服索马鲁肽的空腹血糖浓度和 iAUC 在数值上低于安慰剂，但差异未达到统计学显着性，这可能是因为试验中的受试者数量较少。一项在 37 名 T2D 患者中进行的 sc 索马鲁肽试验表明，与本试验相比，司美格鲁肽/索马鲁肽可显着降低胰高血糖素水平并改善 β 细胞功能，平均糖尿病病程更长，平均基线 HbA1c 更高。本研究中口服索马鲁肽很可能也发生了同样的现象，因为暴露-反应分析表明给药途径不影响治疗反应。

　　总之，该试验表明，口服司美格鲁肽/索马鲁肽可显着改善 T2D 受试者的葡萄糖和脂质代谢并延迟胃排空。预计这些效应具有临床相关性，并且与 sc索马鲁肽和其他 GLP-1RA 显示的效应一致。口服索马鲁肽的 PK 曲线符合预期，安全性曲线与全球 3 期 PIONEER 试验的结果一致。微信扫描下方二维码了解更多：