我们的研究证明了瑞博西尼ribociclib和来曲唑在复发性ER阳性OC或EC患者中的潜在协同作用。在LGSOC和1级和2级EC中获益最大。先前报道的数据显示，LGSOC中AI治疗的中位PFS为7个月，这支持在我们的三名患者中观察到的ribociclib和来曲唑之间存在协同作用的可能性。这三名患者获得了部分或完全缓解，其中两人正在持续，三人均无进展且治疗至少27个月。以前的报告描述了阿那曲唑在LGSOC患者中的中位临床获益持续时间为9.5个月（在36名患者的PARAGON试验中），在Gershenson等人的一项回顾性研究中，总体反应率仅为9%。这些发现，连同药物组合的低毒性，使LGSOC患者的ribociclib和来曲唑成为一种有前途的治疗方法，尚待验证试验。在复发性LGSOC(NCT03673124)患者中正在进行的来曲唑和ribociclib试验正在评估该方案对这部分患者的疗效。
鉴于中位PFS为2.8个月且PFS24仅为6%，在17名高级别浆液性OC患者中未观察到这种组合的显着临床活性。这可能部分是由于这些患者中的大多数都经过大量预处理，这可能导致对这种组合的抵抗力。
除了PDX研究结果外，在ER阳性1级或2级子宫内膜样癌中观察到的45.4%的PFS24表明，ribociclib和来曲唑是该子集的有希望的治疗方法，尚待验证试验。ENGOT-EN3-NSGO/PALEO试验(NCT02730429)是一项针对ER阳性ECs的随机II期试验，比较来曲唑与来曲唑和palbociclib已完成招募。在高级EC子集中看到的较低PFS24率（22.2%）也可能反映了这些肿瘤的侵袭性生物学和与先前治疗相关的肿瘤耐药性。在未来的研究中应评估在未进行大量预处理的高级EC患者或在ER表达水平较高的患者中是否会看到更大的活性。
在该试验中选择ER表达为10%或更高的肿瘤患者是任意的。1%或更高的ER表达在乳腺癌中被认为是阳性的并且适合芳香化酶治疗。OC和EC中没有确定的ER阳性截止值。需要更多的研究来确定对这种联合治疗的反应与ER表达水平之间是否存在显着相关性。使用每天400mg不间断的ribociclib时间表代替批准的用于乳腺癌的时间表，每天600mg，持续3周，然后休息一周，以获得关于该时间表耐受性的额外数据。
我们研究的局限性包括少数LGSOC病例、大多数肿瘤经过大量预处理的性质以及该试验的非随机性质。我们的结果表明，鉴于在这些子集中观察到的结果存在显着差异，未来的ECs试验应按等级分层。
我们的研究还表明，活检标本的PDX模型成功率相对较高（47%），证实了我们之前在OC中的发现并将其扩展到EC。移植的成功很大程度上取决于可用组织的数量；因此，从外科手术中获得组织的比例更高（74%）。使用PDX模型的临床试验已被提议作为一种工具来发现对治疗产生耐药性的机制，这些机制可用于调整PDX来源患者的治疗。尽管植入率很高，但我们的研究强调了使用卵巢癌和子宫癌PDX模型进行临床试验的局限性之一。也就是说，完成体内研究所需的时间相对较长。已广泛描述异种移植模型可能需要很长时间才能生长，而患者的疾病可能会在相对较短的时间内发展。例如，在我们的研究中，三项体内实验的完成时间平均为活检后492天，而三名患者的平均试验时间为161天。因此，试图使用PDX反应数据来影响个体患者治疗的PDX临床试验将具有挑战性。然而，临床试验策略仍然为识别反应的生物标志物和评估新组合的治疗益处提供了一个有趣的平台。在我们的研究中，PDX模型数据显示三种子宫内膜模型中的两种显着延长了生存期，进一步支持了这种组合的临床活性。PDX还将使我们能够产生耐药性肿瘤并研究这种耐药性的分子基础。ribociclib的详情请扫码咨询：
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