依维莫司Everolimus与依西美坦联合使用分析

　　据我们所知，这是第一项调查药物诱导ILD的前瞻性研究。我们证明，在接受依维莫司治疗的ABC患者中，DLCOc下降，血浆生物标志物YKL-40和SP-D似乎可以区分患有与不患有（疑似）ILD的患者。DLCOc在检测ILD方面表现出比FVC更好的诊断性能。对于（疑似）ILD和其他原因，例如恶性胸腔积液和呼吸道感染，DLCOc下降的量似乎不同。然而，由于DLCOc是疾病严重程度的首要标志，因此需要对更多患者进行分析以确认DLCOc的判别能力。绝对DLCOc的快速下降可能是需要停止治疗的严重毒性的警告指标。此外，本研究表明，呼吸道症状的分级并不能很好地反映弥散能力的下降。因此，DLCOc的测量可用作实质变化严重程度的指示。由于与基线相比PFT的变化比绝对值提供更多信息，因此PFT最好在基线和随访期间进行。　　

　　SP-d是参与肺免疫和炎性调节和在表面活性剂内稳态的蛋白质，并已示出先前在其过敏性肺炎和特发性肺纤维化值。YKL-40参与炎症反应后的组织重塑，并与特发性肺纤维化、结节病和过敏性肺炎有关。然而，已知YKL-40也与乳腺癌标志物有关。我们证明这些蛋白质也会增加药物诱导的ILD。SP-A、子宫珠蛋白、CCL18和LDH显示依维莫司诱导的ILD无显着增加。　　

　　依维莫司谷浓度与（疑似）ILD的发展之间未见相关性，而其他依维莫司相关毒性与谷浓度相关。这一观察结果与其他研究一致，这些研究表明ILD的发展与暴露无关。大多数（疑似）ILD患者都有FDG-avid肺部异常。然而，由于这些FDG-PET异常大多不出现在临床症状之前，因此FDG-PET似乎对ILD没有显着的预测价值。　　

　　ILD的发生率很高，因为56%的患者出现了依维莫司相关的呼吸问题，15%的患者因为药物引起的ILD不得不停止治疗。这种高发病率与早期研究形成对比，例如BOLERO-2，这表明当意识高时，ILD的发病率更高。此外，它说明ILD的发病率变化很大，因为没有普遍接受的诊断标准。重要的是要注意CT异常或DLCOc降低的患者可能没有或只有轻微症状，大多数疑似ILD的患者继续使用依维莫司而不会进一步恶化。我们的重度ILD患者停用依维莫司并使用泼尼松龙治疗后症状和PFT恢复良好。　　

　　本研究的强项是前瞻性收集综合数据集。之前尚未发表过对患者从治疗开始后药物引起的ILD的前瞻性研究。这项研究的局限性在于样本量有限。尽管如此，由于依维莫司诱导的ILD发生率很高，因此可以进行明确的观察。另一个限制是，到目前为止，药物诱导的ILD的诊断主要是根据排除进行的。在有呼吸道症状的患者中，病毒、细菌和酵母菌感染的分析是根据临床怀疑进行的，因此并非对所有患者都进行。因此，当遗漏替代诊断时，病例可能被评估为ILD。此外，我们使用的标准尚未经过外部验证。然而，迄今为止，不存在经过验证的标准。我们使用的标准很详细，并且使用了多种信息来源。因此，我们认为这比CTCAE标准更可取，CTCAE标准非常不具体。此外，我们承认PFT不是一个完全独立的生物标志物的风险，因为显着的PFT下降是ILD诊断标准的一部分。然而，只有两名患者的PFT显着下降，并且只有在排除其他原因的情况下，患者才被诊断为ILD。在这项研究中，依维莫司与依西美坦联合使用。依西美坦与ILD无关[我们承认PFT不是一个完全独立的生物标志物的风险，因为显着的PFT下降是ILD诊断标准的一部分。然而，只有两名患者的PFT显着下降，并且只有在排除其他原因的情况下，患者才被诊断为ILD。在这项研究中，依维莫司与依西美坦联合使用。依西美坦与ILD无关[我们承认PFT不是一个完全独立的生物标志物的风险，因为显着的PFT下降是ILD诊断标准的一部分。然而，只有两名患者的PFT显着下降，并且只有在排除其他原因的情况下，患者才被诊断为ILD。在这项研究中，依维莫司与依西美坦联合使用。依西美坦与ILD无关，因此这似乎不会影响ILD的发生率。　　

　　我们的数据应该被认为是探索性的和假设生成的。虽然我们的结果必须在另一项研究中得到证实，但我们确实认为SP-D的升高加上DLCOc的降低（>0.16mmol/min/kPa）提示依维莫司诱导的肺损伤。DLCOc和血浆生物标志物测量可用于监测其他形式的药物诱导的ILD，特别是对于靶向治疗，如PI3K抑制剂和Akt抑制剂，具有类似的类相关性肺炎。然而，我们研究中确定的生物标志物的使用需要在这些其他抗癌疗法中得到证实。　　

　　总之，我们报告了依维莫司Everolimus相关ILD的高发病率，并且前瞻性地表明DLCOc、SP-D和YKL-40为依维莫司诱导的肺毒性的早期诊断提供了有价值的工具。如果在验证后这些测试可以应用于临床算法，这将有助于在可能的情况下让患者继续接受治疗，同时还可以防止药物引起的发病率。详情请扫码咨询：