舒尼替尼/索坦的儿童实体瘤患者的用药分析

　　在这项对按计划4/2以15–20mg/m2给药舒尼替尼/索坦的儿童实体瘤患者的汇总数据进行的人群分析中，舒尼替尼/索坦和SU012662的PK使用具有一级吸收和tlag，使用非线性混合效应建模方法。协变量分析确定BSA是唯一具有统计学意义的(P <0.001)舒尼替尼/索坦和SU012662最终模型中CL/F和Vc/F的协变量。较高的BSA与较高的CL/F和Vc/F相关，这意味着较低的舒尼替尼/索坦和SU012662暴露。作为PK-PD分析的一部分，PK-PD模型很好地描述了每个安全性和耐受性终点的时间过程。　　

　　此外，没有发现协变量对EC50或kPD具有统计学意义，表明PK-PD关系似乎不受体型或任何其他基线特征的影响，包括年龄、性别、各自的基线安全终点值或基线东部肿瘤合作肿瘤学组的表现状态。使用暴露-反应逻辑回归分析表明，对于具有足够数量的事件以进行并实现成功分析的每个安全终点，具有较高平均舒尼替尼/索坦血浆浓度的事件发生概率较高。对于血红蛋白降低、手足综合征和颅内出血，事件太少，无法进行或成功进行逻辑回归分析。　　

　　据我们所知，这是舒尼替尼/索坦在儿科患者组中的首次人群PK-PD分析。因此，这些结果不能直接与之前在其他儿科人群中的发现进行比较。然而，已经在成年患者群体中进行了几项类似的研究。在Houk等人的一项研究中。在患有晚期实体瘤的成人中，包括转移性肾细胞癌(RCC)和胃肠道间质瘤(GIST)，疲劳和舒张期高血压的可能性更高，ANC更低，舒尼替尼/索坦暴露量更大（25-150毫克）/天或每隔一天）。在Lindauer等人的第二项研究中。在健康成年志愿者中，成功建立了收缩压和舒张压的PK-PD模型。在Khosravan等人的第三项研究中。在患有晚期RCC或GIST的成年患者中，确定了与当前儿科患者研究中显示的相似的安全性PK-PD关系。　　

　　这项研究有一些局限性。数据集相对较小，这有时会导致某些安全性和耐受性终点的EC50和kPD中的η收缩值较大。因此，未能确定EC50和kPD的任何统计显着协变量应谨慎解释。此外，小样本量和采样计划可能导致舒尼替尼/索坦Vp/F和SU012662Q/F在最终PK模型中的引导结果范围广泛。在PK-PD建模和暴露-反应分析部分，某些安全终点事件太少，无法充分探讨AE发生率与舒尼替尼/索坦暴露之间的关系。最后，患者在原来的临床试验（研究ADVL0612和ACNS1021）主要有高级别胶质瘤，室管膜瘤，脑干胶质瘤，或肉瘤。因此，当前研究中没有患者有舒尼替尼/索坦获批的适应症（例如，RCC或GIST），尽管适用于成人。　　

　　总之，舒尼替尼/索坦和SU012662的PK使用具有一阶吸收和t滞后的二室模型描述，BSA是唯一对CL/F和Vc/F有统计学显着影响的协变量。较高的BSA与较低的舒尼替尼/索坦和SU012662暴露相关。在PK-PD模型中，没有协变量在统计上显着影响参数。对于具有足够事件发生率以进行或实现成功分析/模型的每个安全终点，具有较高平均血浆舒尼替尼/索坦浓度的AE概率较高。儿童实体瘤患者舒尼替尼/索坦安全终点的暴露-反应关系主要由舒尼替尼/索坦血浆暴露驱动，不受年龄、性别、各自的基线安全终点值、基线东部肿瘤协作组体能状态或体型的影响。详情请扫码咨询: