对索拉非尼sorafenib治疗的反应的分析

　　我们的结果显示了在晚期HCC患者中将GEMOX添加到索拉非尼的可行性。索拉非尼加GEMOX组的4个月PFS率为64%。根据试验设计，因此可以认为索拉非尼-GEMOX组合是有效的。索拉非尼加GEMOX组的中位PFS为6.2个月（范围：3.8-6.8），中位OS为13.5个月（范围：7.5-19.1）。在预后较差的人群（肝外转移，77%；门静脉血栓形成，28%；CLIP评分≥2，49%）中获得的这些生存结果与文献中的结果具有可比性。　　

　　在类似的情况下，最近一项索拉非尼加多柔比星组合的II期试验似乎很有希望，但在更大的III期试验队列中，该组合的结果显示缺乏预期的益处。最近几年发表了其他大型一线研究的结果，通常是阴性的，证实索拉非尼单独作为一线治疗的基石，并且缺乏反应的预测因素。　　

　　我们研究了治疗对不同预后亚组的影响。正如其他地方所见，潜在肝硬化和高甲胎蛋白率与较差的存活率相关。令人惊讶的是，在索拉非尼加GEMOX组中发现肝外疾病患者具有更高的PFS（6.2个月与4.1个月）和OS（14.3个月与6.9个月）的趋势。这在单独接受索拉非尼治疗的患者中没有发现。这可能构成进一步开发这种治疗组合的潜在假设，在此期间，化疗被用作“起始剂”，然后索拉非尼单独用于有反应的患者。　　

　　在我们的研究中，索拉非尼加GEMOX组的客观缓解率和疾病控制率分别为15%和77%。虽然交叉研究比较应谨慎进行，15％的客观反应率相媲美单独用血管内皮生长因子受体抑制剂（2-6％），观察到也与所述索拉非尼联合的多柔比星组合(4%)。这可能具有临床价值，特别是对于局部晚期肿瘤的降期，这可能允许后续的治愈性治疗。　　

　　由于尚无预测因素可预测对索拉非尼治疗的反应，因此任何可能有助于选择可能受益于添加GEMOX细胞毒性方案的患者的患者分层都是不可能的。然而，一项单臂前瞻性研究询问了索拉非尼和GEMOX组合对49名患者的潜在益处的问题。GEMOX加索拉非尼6个周期后，25名患者继续单独使用索拉非尼。总体而言，在这个选定的人群中（对索拉非尼没有限制性毒性的应答患者），进展时间为10.3个月，中位OS为15.7个月。在我们的研究中，接受了6个月治疗的患者的生存数据具有可比性。　　

　　我们在总体反应率方面的结果表明，当与索拉非尼相关时，这种细胞毒性方案可能具有额外的“启动”效应。尽管如此，他们反对在选定的局部晚期HCC病例中放弃这种在HCC治疗范围内的细胞毒性方案。此外，奥沙利铂诱导的已知免疫原性死亡可能会协同创新免疫肿瘤药物的抗肿瘤活性，如tremelimumab和nivolumab，它们在HCC中似乎很有前景。这样的治疗组合和顺序对于在免疫治疗开始之前启动肿瘤和炎症反应的探索可能很有趣。　　

　　在药代动力学分析中，两组之间没有发现显着差异，尤其是在残留索拉非尼浓度方面，这可以解释我们的数据。与之前多柔比星联合索拉非尼联合研究中观察到的索拉非尼剂量强度降低相比，我们的研究中有20名患者接受了相似数量的治疗周期和两组中相当的索拉非尼剂量强度。我们关于接受索拉非尼治疗的患者的数据与文献中的数据相当。关于GEMOX方案，患者接受的中位数为7个周期，这也与之前发表的其他接受一线治疗的HCC患者的研究相当。GEMOX加索拉非尼的副作用基本上是累加的，并且与作为单一药物使用的这些药物中的每一种所预期的相似。GEMOX的剂量减少或治疗中断主要是由于血液学毒性，这在这些经常发生肝硬化的患者中是预料之中的（33%的3-4级血小板减少症和23%的3-4级中性粒细胞减少症）。与索拉非尼单药组相比，我们没有报告索拉非尼联合GEMOX组出现更多皮肤或消化系统毒性或意外不良事件。2级神经毒性率相当低。此外，在索拉非尼加GEMOX组中没有报告毒性死亡。总之，这些结果表明索拉非尼和GEMOX之间没有明确的药物相互作用。　　

　　我们解释OS的研究的一个局限性是，在创新治疗试验的背景下，索拉非尼sorafenib单药组中更多的患者接受了二线治疗。这可以解释两组之间的OS没有差异，而索拉非尼组的OS出乎意料地高（中位OS为13个月，比以前发表的研究中的大多数对照组长）。在接受至少六个索拉非尼周期的患者中，二线治疗在OS方面的潜在影响有利于索拉非尼组（数据未显示）。在这些患者中，索拉非尼组的中位OS为25.3个月（95%CI：9.0-30.5），而治疗中断超过6个月且尚未验证二线治疗。对于接受索拉非尼加GEMOX治疗的患者，中位OS为19.1个月（95%CI：8.5-32.5），这突显出治疗资源的缺乏和不良预后可能与无法将这些患者纳入二线试验有关。详情请扫码咨询：