我们的体外和体内结果表明,尼达尼布通过靶向TME(包括免疫细胞和成纤维细胞)在B16-F10荷瘤小鼠中发挥间接抗肿瘤活性。因此,这种活性似乎是通过促进CD8+TIL的浸润和活化以及抑制CAF的增殖和活化来介导的。尼达尼布还显示出与PD-1阻滞相结合的增强的抗肿瘤功效。
血小板衍生生长因子(PDGF)、FGF和VEGF等生长因子是纤维化的重要驱动因素,这种效应是通过这些因子与成纤维细胞上相应受体的结合以及随后刺激这些细胞的增殖来介导的。尼达尼布与这些受体的ATP结合袋竞争性结合,从而抑制配体诱导的肺成纤维细胞增殖。尼达尼布的这种抗增殖作用不仅限于肺,而且该药物还被证明可以减弱PDGF诱导的源自系统性硬化症患者的真皮成纤维细胞的增殖和迁移。在临床环境中,已发现尼达尼布治疗可通过减轻肺功能丧失来减缓特发性肺纤维化患者的疾病进展。实验结果表明,无论器官如何,它都能抑制纤维化的基本过程,并且在纤维化相关疾病患者中具有已确立的抗纤维化临床疗效,因此,尼达尼布已被研究作为CAF的潜在靶向药物。因此,一项临床前研究表明,尼达尼布在体外抑制了患者来源的肺CAF的增殖和活化,这一发现与我们目前的数据一致。
已经为表达FAP的CAF或其功能介质开发了各种治疗策略。FAP的基因消融或药理学抑制导致肌成纤维细胞浸润程度的降低,并与临床前模型中肿瘤生长缓慢有关。FAP+CAF还显示通过以依赖于CXCL12-CXCR4信号的方式从TME中排除CD8+T细胞来诱导免疫抑制;因此,趋化因子受体CXCR4的抑制剂诱导T细胞积累,并在胰腺癌小鼠模型中与PD-1配体PD-L1的抑制剂协同作用。此外,在CAF上表达的二肽基肽酶4(DPP4)显示出与FAP二聚化,从而与调节性T细胞相互作用以抑制免疫反应。用抗糖尿病药物西格列汀阻断DPP4增加了效应T细胞的数量并减少了小鼠的肿瘤生长。这些先前的研究已经证明FAP+CAF赋予免疫抑制环境,并且消除这些细胞会促进抗肿瘤免疫反应。因此,他们支持我们的建议,即用尼达尼布靶向FAP+CAF可能会减轻TME中CAF介导的免疫抑制,从而促进CD8+TIL。
一项针对晚期非小细胞肺癌患者的1b/2期临床试验,包括一些之前接受过ICB治疗的患者,最近表明,尼达尼布与PD-1抑制剂纳武单抗和CTLA-4抑制剂伊匹单抗的组合耐受性良好并带来临床益处,12名患者中有2名(17%)达到部分缓解。在先前的ICB治疗后出现疾病进展的7名患者中有1名(14%)也对联合治疗取得了部分反应,表明该方案有可能克服ICB耐药性。此外,一项针对晚期实体瘤患者的篮式1期研究发现,尼达尼布与PD-1抑制剂派姆单抗的组合发挥了显着的抗肿瘤作用,反应率为25%(12名患者中的3名)。在一组恶性胸膜间皮瘤患者中,有6名(21%)患者对该方案产生了部分反应。我们的临床前数据表明,PD-1阻断剂和尼达尼布作为CAF靶向药物的组合具有增强的抗肿瘤作用,支持这些正在进行的试验的基本原理。
总之,我们的研究结果表明,尼达尼布Nintedanib通过靶向CAF来促进抗肿瘤免疫,并且尼达尼布和PD-1阻断剂的组合显示出增强的抗肿瘤功效。因此,有必要对尼达尼布作为CAF靶向药物与PD-1抗体联合进行临床评估。详情请扫码咨询:
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