依鲁替尼ibrutinib单药治疗晚期进展性NEN患者

　　据我们所知，这是Btk抑制剂在晚期NEN患者中的首次研究。临床前数据表明肥大细胞在NEN进展中起重要作用，依鲁替尼抑制肥大细胞脱颗粒可能会改变疾病的自然病程。然而，我们的研究未能证明Btk抑制剂对GEP和肺NEN患者具有显着的临床活性。　　

　　参加该试验的20名患者均未出现客观的放射学反应，因此在GI/肺NEN队列的中期分析（第1阶段）中停止了患者的增加。由于5名入组患者缺乏活动证据以及GI/肺队列缺乏活动，pNEN队列的增加比方案中指定的更早停止。本研究中记录的3个月中位PFS持续时间对于转移性进行性NEN患者群体而言似乎很短（个体PFS时间为3、3、3、6和17个月）。相比之下，其他口服靶向药物如舒尼替尼和依维莫司在招募相似患者人群的临床试验中与超过10个月的中位PFS持续时间相关。　　

　　有几个原因可以解释在该试验中观察到的依鲁替尼缺乏抗肿瘤活性。首先，动物模型并不能完全概括人类NENs的生物学复杂性，因此肥大细胞的肿瘤内激活可能在人类NENs的进展中没有关键作用。在这种情况下，应该注意的是，依鲁替尼的临床前测试是在模拟局部而非转移性疾病的小鼠模型（Ins-MycERTAM；RIP7-Bcl-xL）中进行的。使用不同小肠、肺或pNEN细胞系的进一步临床前研究可能更能预测临床药物活性。其次，当伊布替尼单药治疗抑制肥大细胞的脱颗粒潜能时，不可能排除人类NEN细胞可能利用替代分子机制来维持肿瘤新血管生成。第三，虽然本研究中使用的依鲁替尼剂量反映了血液系统恶性肿瘤中常用的剂量，但人们可能想知道该药物是否在实体瘤的微环境中达到了药效学活性浓度。　　

　　在这项研究中，依鲁替尼治疗与显着但可控的毒性相关。我们记录了16个3级和4级AE，主要包括疲劳、关节炎/关节痛、背痛和肌肉骨骼疾病。此外，6名患者经历了可能或肯定相关的3/4级AE，治疗相关的毒性导致我们试验的20名患者中有4名患者停药。患者拒绝继续接受研究治疗导致4次停药中的2次停药。这种毒性特征与早期对血液系统恶性肿瘤患者进行的药物研究中已知的安全性特征一致。　　

　　该试验的主要限制是样本量小，特别是在未达到其目标应计的pNEN队列中。鉴于在参与试验的前20名患者中总体缺乏获益证据，以及批准和指南推荐的pNEN疗法数量增加，因此决定停止纳入研究。　　

　　总之，我们的研究未能证明依鲁替尼ibrutinib单药治疗晚期进展性NEN患者具有显着的抗肿瘤活性。需要进一步的研究来阐明驱动肿瘤细胞与其微环境之间串扰的分子基础，以便在NEN中发现新的潜在治疗靶点。详情请扫码咨询：